1992年，Brugada兩兄弟報導了一組家族遺傳性疾病，其臨床特點包括特徵性心電圖和高猝死風險的室性心律失常，1996年由嚴幹新和Antzelevitch兩位電生理學家命名為"Brugada症候群"。
作為上個世紀最後一個被命名的臨床心臟症候群，Brugada症候群的認識取得了較大的變化。2002年和2005年， 曾發布過兩次專家意見，對Brugada心電圖的診斷標準達成共識。2012年，再次發布了專家意見，對Brugada心電圖的新診斷標準達成共識。
一、認識歷史
Brugada心電圖長期以來被認為是一種正常變異。早在1953年和1975年Osher及Calo等人就分別注意到右束支傳導阻滯及相關的右胸導聯的ST 段抬高的心電圖徵象，但當時認為是由心肌損傷所致。
上世紀八十年代，東南亞青年人群中一種「睡眠死亡」及「夜間猝死綜合症」引起了人們的重視。1986荷蘭Pedro Brugada醫生在一個反覆暈厥的3歲波蘭男孩身上，看到了上述心電圖表現。患兒姐姐也有類似心電圖及臨床特徵。
圖1 患兒及其姐姐心電圖改變
1992年，Brugada兄弟在JACC上發表了關於此類心電圖異常的第一組病例，描述了8例心臟性猝死患者，其心電圖顯示「右束支傳導阻滯」，QT間期正常伴胸前導聯V1~V3持續性ST段抬高，無電解質紊亂、心肌缺血及明顯結構性心臟疾病。但是當時他們對該病症發生心臟性猝死機制並不清楚。
圖2 Brugada兄弟最早發表的病例報導
1993年Sumiyoshi提出Brugada 兄弟提出的這一症候群是突發性室顫的一種亞型；同年義大利多為學者認為這一症候群屬於致心律失常性右室心肌病（ARVC）的初始型或隱匿型，揭開了這一疾病認知爭議的先河。Brugada兄弟加入論戰陣營，認為這種疾病並沒有心臟結構異常，所以和ARVC是兩個不同的概念。
圖3 Naccarella發表評論文章，稱上述心電圖改變，實際上就是ARVC的隱匿或者早期改變，並不是一種新的臨床症候群
圖4 作者發表簡潔回信：親，不要混淆概念……
其後，類似的報導逐漸增多，1996 年，華人學者嚴幹新教授在一篇文章中探討了心電圖上J波的細胞學基礎，並首先以Brugada 兄弟之名來為這一症候群命名。
這一症候群被提出後， Martini 開始宣稱其才是最早的發現者，並表示他們在1989 年就已經描述了這一症候群。查閱其當年的文章，可見其報導中僅有兩例患者具備類似心電圖改變，其患者心肌細胞活檢，可見明顯的心內膜纖維化，所以可能仍然是心肌瘢痕有關。
圖5 Martini在1989年所報導的6例患者心電圖匯總
二、分類及心電圖標準
2002年首個關於Brugada 症候群的有國際影響的研討會召開，從基礎研究、基因層面、診斷的補充及電生理等方面進行了討論，並首次展示了該症候群等心電向量圖，同時也討論了該症候群的體育運動和治療的指南。2005年這一專家共識得到修訂，兩次共識將Brugada心電圖改變分為三型。
1型為穹窿型，表現為ST段抬高≥2 mm，隨後是倒置的T波；
2型為馬鞍型，表現為ST 段抬高≥2 mm，抬高的ST段逐漸下降，最低點≥1 mm，隨後是正向或雙向的T波；
3型表現為右胸導聯ST段抬高<1 mm，馬鞍型或穹窿型。
圖6 三種類型Brugada症候群的心電圖特點
隨著認識伸入，人們發現，上述標準中的2型和3型心電圖之間形態差異很小，藥物激發試驗能使3型變為2型心電圖，對於預後判斷和危險分層沒有意義。基於此，2012年最新專家共識中，將原2型和3 型合併，並對右胸導聯上的心電圖給出了更為細化的形態學標準和新的量化診斷標準。
1型為穹窿型，心電圖詳細特徵如下。①在QRS終末部位，ST段快速上升，抬高≥2 mm，然後ST段呈凹面向上或直線型緩慢下降，也有少數穹窿型的ST段抬高在l~2 mm之間；②無明顯的r'波；③最高的抬高部位不對應J點部位；④抬高的ST段在40 ms處，高度下降至≤4 mm；⑤ST段抬高的最高點在>40 ms但<80 ms處；⑥繼以負向而對稱的T波；⑦QRS時間長於右束支阻滯，V1和V6導聯形態不匹配。
圖7 Brugada症候群1型心電圖改變
2型為馬鞍型，心電圖詳細特徵如下。①r'波抬高（通常與J點不對應）≥2 mm；②r'波的降支與ST段的起始重疊（不易識別）；③ST段抬高的最小值≥0.5 mm；④V2導聯上ST段後繼以正向T波，V1導聯上T波形態多變；⑤r'波形態特徵對於鑑別診斷十分有用；⑥QRS時間寬於其他原因引起V1導聯上出現r'波的QRS時間，V1和V6導聯形態不匹配。
圖8 Brugada症候群2型心電圖改變
三、其它心電圖標準
①Corrado指數：V1和V2導聯上高聳的QRS-ST（STj）和ST80的比值。Corrado指數>1為陽性，為Brugada心電圖改變；指數<1，提示其他原因引起V1導聯上出現r'波；
圖9 Brugada症候群及早期負極Corrado指數計算示意圖
②β角：S波的上升支與r'波降支之間的夾角，β角>58°為Brugada心電圖改變；
③r'波三角：高聳的r'波最高點之下5 mm處的底線，底線>3.5 mm為Brugada心電圖改變。
圖10 Brugada症候群β角及r'波三角底線測量示意圖
右胸前導聯向上移動至第2或第3肋間隙，或者使用雙極胸導聯可增加檢出這些異常的敏感性。左側胸導聯S波增寬是RBBB的特徵，但是大多數BS患者無這種特徵。
四、Brugada 模式與症候群
並非所有具備上述心電圖改變的患者，均可以診斷為Brugada症候群。其實只有1型Brugada心電圖有較強的診斷意義，2型Brugada心電圖不能作為診斷依據。
如患者表現出自發或藥物誘發的1型心電圖特徵，並有以下條件之一者，即可確診Brugada症候群，①家族史：家族成員心臟猝死<45歲或親屬中有1型心電圖者；②心律失常相關的症狀：暈厥、夜間瀕死樣呼吸；③心律失常：多形性室性心動過速或心室顫動。若患者無上述臨床表現，僅有心電圖異常，則認為刺死患者猝死風險較低，僅診斷為Brugada模式，而非Brugada症候群。
五、發病機制
許多許多不同的因素可能導致了這類臨床表現，包括右室畸形、心肌鈉通道的SCN基因突變、自主神經張力、發熱以及古柯鹼和某些精神藥物的使用。雖然遺傳性因素佔重要地位，但與之有關的基因突變，其實可以在很多心肌病和離子通道疾病中存在。
圖11 與Brugada症候群相關的基因突變，實際上這些基因突變也見於其它離子通道疾病
鈉通道基因突變： 鈉通道的缺陷減少了鈉離子的內向流動，從而縮短了正常動作電位的持續時間。右心室流出道的心外膜有一明顯而短暫的外向離子流，稱為Ito，它在鈉離子內流減少的情況下導致動作電位明顯縮短。鈉通道異常與ST段抬高之間的關係尚不完全清楚。心室肌包括至少3種在電生理上存在差異的細胞類型：心外膜細胞、心內膜細胞和M細胞。BS患者在右胸前導聯出現ST段抬高和T波倒置的原因被認為是，心外膜細胞和可能是M細胞而非心內膜細胞的動作電位發生了改變。因此產生的跨心室壁復極離散度導致跨壁電壓梯度的出現；跨壁電壓梯度在心電圖上表現為ST段抬高，以及非侵入性心電圖定位顯示，跨心室壁的復極離散度僅存在於右室流出道。
微觀結構異常與纖維化： BS通常不伴有結構性心臟病。標準的心臟檢測，包括超聲心動圖、負荷試驗和心臟磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)常顯示無異常。然而，把BS歸類為表面正常的心臟疾病可能更準確，因為一些證據顯示，BS患者的心臟有輕微的結構性或微觀異常，包括右室流出道的擴張以及局限性炎症和纖維化。自發性1型心電圖模式患者與藥物誘發性1型心電圖模式患者和對照者相比，心臟MRI顯示的右室流出道明顯擴大，而且左右心室的射血分數也輕度降低。這些差異沒有足夠大，不足以幫助診斷，卻提供了心臟存在輕微結構性異常的進一步證據
室性心律失常與2相折返： 在心外膜內，不應期不同的相鄰心肌細胞可通過一種獨特的折返類型(稱為2相折返)，來產生啟動持續性心律失常的觸發因素(如，緊密偶聯的早搏)。在鈉通道缺陷的心肌細胞中，初始除極減弱(0相)，Ito的平衡作用(1相)可能更加明顯。在Ito子流更大的右室流出道心外膜中，這種現象更為突出。綜合效果是導致初始除極減少，由此減少了維持2相除極狀態的鈣通道的激活。因此，心肌動作電位的2相可被明顯縮短。鈉通道功能受損的細胞可能無法傳播動作電位，從而導致局限性傳導阻滯。然而，由於2相的縮短，這些相同的細胞比周圍細胞的不應期更短，並且更早恢復興奮性。局限性傳導阻滯和不應期縮短這兩者一併提供了局部折返的基礎，此情況下的局部折返稱為2相折返。由2相折返所致的緊密偶聯室性早搏，可能會促發持續性室性心律失常。
圖12 Brugada症候群及正常人動作電位的區別
自主神經張力： 夜間發作的相關快速性心律失常，以及自主神經張力的藥物調節所致典型心電圖變化的改變，提示交感和副交感神經張力的失衡可能在發病機制中發揮重要作用
發熱： 體溫升高可增加Brugada心電圖的檢出率。
古柯鹼濫用： 古柯鹼的作用類似於Ⅰ類抗心律失常藥物，通過阻滯心臟鈉通道產生局部麻醉作用；這可能解釋了古柯鹼與Brugada模式的關係。
精神類藥物使用： 其他能阻滯心臟鈉通道的藥物包括過量的神經阻滯藥物或三環類抗抑鬱藥，與一過性Brugada模式心電圖相關。
六、藥物激發試驗
在Brugada 2型心電圖模式患者中，使用藥物後，偶爾可顯露處Brugada 1型心電圖模式。然而，並不是所有的Brugada 2型心電圖模式患者都需要進行藥物激發試驗。對於有經證實的VF、多形性VT、原因不明且高度提示快速性心律失常的暈厥或者有夜間瀕死狀呼吸的患者，沒有必要做藥物激發試驗。不管藥物激發試驗的結果如何，這些有症狀患者中的大多數都會接受ICD。
對於靜息心電圖顯示為Brugada 2型或3型心電圖模式，且有小於45歲發生SCD的家族史和/或有Brugada 1型心電圖改變的家族史，建議進行藥物激發試驗。
對於靜息心電圖顯示為Brugada 2型或3型心電圖模式，但無症狀且無SCD家族史的患者，不推薦進行藥物激發試驗。
一些鈉通道阻滯藥物可用於藥物激發試驗，但沒有證據表明哪種藥物對BS的診斷更有效。不同藥物的推薦劑量包括：
氟卡尼–2mg/kg，靜脈給藥，持續10分鐘；或者400mg口服
普魯卡因胺–10mg/kg，靜脈給藥，持續10分鐘
阿義馬林–1mg/kg，靜脈給藥，持續5分鐘
吡西卡尼–1mg/kg，靜脈給藥，持續10分鐘
圖 13 使用阿義馬林激發試驗前後心電圖改變
終止藥物激發試驗的指徵包括：
出現診斷性的Brugada 1型心電圖模式、
Brugada 2型心電圖模式患者的ST段抬高大於等於2mm
出現室性早搏或其他心律失常
QRS波群增寬，增寬大於等於30%基線值
七、基因檢測
BS的基因檢測通常涉及SCN5A基因測序，SCN5A基因負責編碼心肌鈉通道的α亞基；BS基因檢測目前已商業化，且該檢測可有助於證實疑似診斷為BS的患者是否存在基因突變。
對於臨床診斷為BS的患者，基因檢測也可能用於家族性篩查和風險分層。然而，BS的基因和臨床異質性限制了基因檢測的實用性，因為沒有SCN5A基因突變並不能排除BS，而檢測到SCN5A基因突變也不能確診BS。
因為BS是常染色體顯性遺傳模式伴不同的外顯率，所以確診BS患者的所有一級親屬都應進行篩查，即臨床病史詢問和12導聯心電圖檢查。僅表現為Brugada症候群心電圖者，不建議進行基因檢查。
八、器械治療
診斷為BS的患者的治療主要集中在通過ICD終止任何室性心律失常。預防BS患者發生心律失常的初始藥物治療嘗試取得的成功相對較少，所以幾乎所有BS患者的一線治療是植入ICD。然而，出現復發性室性心律失常導致ICD電擊的BS患者可能需要抗心律失常藥物的治療，以降低ICD的電擊頻率。與BS患者不同，僅呈現Brugada心電圖模式的患者不需要任何特定治療。、射頻消融是Brugada症候群患者的一個替代選擇。
圖14 射頻消融可以改變ST段抬高模式，有助於減少室速發作
九、藥物治療
對於在SCA後存活的BS患者或者有被認為有室性快速性心律失常導致暈厥的病史的患者，抗心律失常藥物治療在以下兩種情況中可考慮使用：
對於拒絕植入ICD的患者，或因期望壽命減少或嚴重共存疾病而被認為不適合植入ICD的患者，建議採用奎尼丁或胺碘酮進行初始治療。
對於植入ICD的患者，若因復發性心律失常導致ICD電擊，建議使用胺碘酮治療，但奎尼丁也是此類患者的一種選擇。
西洛他唑是一種磷酸二酯酶抑制劑，可破壞血小板聚集，它已被批准用於治療間歇性跛行；西洛他唑可能通過介導因心率增加所致的鈣離子流增加和Ito減少，從而為BS患者提供有益的效果。