Nature子刊:老藥新用!經典化療藥物阿黴素克服腫瘤耐藥性!簡直是...

2020-12-18 生物谷

2020年5月4日訊 /

生物谷

BIOON /——耐藥性是癌症治療的主要障礙，導致許多患者復發。在一項發表在Nature Cell Biology上的新研究中，斯託爾斯醫學研究所、堪薩斯城兒童慈善醫院和堪薩斯大學癌症中心的研究人員報告了一種克服

白血病

的耐藥性的有前途的新策略，只需要使用目標劑量的廣泛使用的化療藥物阿黴素。


研究人員發現，低劑量的蒽環類

抗生素

阿黴素抑制了兩種分子途徑之間的相互作用，這兩種分子途徑緊密合作，促進了

腫瘤

的生長和對治療的耐藥性。這項研究的作者說，這種靶向方法還為癌症靶向免疫細胞發揮作用掃清了道路，這是一項出人意料的新發現。

圖片來源：Mark Miller, Stowers Institute


堪薩斯城兒童慈善醫院研究員John M. Perry博士說："低劑量的阿黴素實際上刺激了免疫系統，而典型的臨床劑量是免疫抑制，不加選擇地殺死健康的免疫細胞。"他在斯託爾斯完成了博士後工作，是該報告的第一作者。


這些發現是斯託爾斯研究所、兒童慈善醫院、堪薩斯大學癌症中心和其他機構的研究人員進行了長達10年的合作努力的結果，他們的研究是從正常、健康的

幹細胞

如何自我更新演變而來的。


在他們的早期研究中，斯託爾斯研究所的研究員Linheng Li博士和研究專家Xi He博士表明，蛋白激酶Akt可以通過磷酸化β-連環蛋白來增強Wnt信號，從而促進腸道內的

腫瘤

發生。Perry進一步研究了造血系統中Wnt/β-連環蛋白和PI3K/Akt通路。Perry通過對Wnt/β-連環蛋白和PI3K/Akt通路進行基因修飾的小鼠模型發現，這兩種通路協同驅動

幹細胞

更新，從而導致過度的造血

幹細胞

生成。但是，不僅僅是幹細胞的擴張，這些通路的永久激活也導致了小鼠白血病的發生。出於好奇，研究人員將他們的重點轉移到抑制這些途徑之間的相互作用，並以白血病

幹細胞

為目標。


許多直接針對Wnt/β-連環蛋白或PI3K/Akt通路的藥物最終都會失敗，因為癌細胞對它們產生了耐藥性，而廣泛作用的化療藥物可能會產生嚴重的副作用和全身毒性。研究人員與美國堪薩斯大學(KU)癌症中心的Scott Weir博士和Anuradha Roy博士合作，在該中心的小分子資料庫中尋找不同的化合物。


"我們的想法是找到一種藥物，其目標是阻斷Wnt/β-連環蛋白和PI3K/Akt之間的相互作用，降低毒性，"Li說，她是斯託爾斯和KU癌症中心之間的聯絡人，也是該中心癌症生物學研究項目的聯合負責人。


該團隊進行了高通量藥物篩選，結果顯示阿黴素在抑制這兩種途徑的相互作用方面效果最好。他們發現，這種藥物在低劑量的情況下也能發揮作用，這比使用高劑量的化療藥物更有優勢，因為高劑量的化療藥物會對一些患者造成持久的心臟損傷。


來自兒童白血病患者的樣本也是這項研究的重心。在化療前後收集每個患者的

診斷

樣本，以比較治療耐藥性白血病幹細胞和治療敏感性白血病

幹細胞

的效果。然後，這些樣本被移植到小鼠體內，以檢測它們是否患上白血病，以及低劑量阿黴素治療是否提高了它們的存活率，並降低了白血病的發展。


Perry說："我們發現，接受帶有耐藥性白血病幹細胞的患者樣本移植的小鼠迅速發展為白血病，但低劑量阿黴素治療通過減少白血病幹細胞提高了存活率。然而，接受沒有耐藥性白血病幹細胞的病人樣本移植的小鼠對低劑量阿黴素治療沒有反應。這些結果表明，通過低劑量阿黴素治療，至少在體內動物模型試驗中，可以降低來自患者的化療耐藥白血病

幹細胞

的功能。"


在小鼠模型試驗成功後，研究人員與東北大學癌症中心的Tara Lin博士合作進行了一項小規模

臨床試驗

，以測試低劑量蒽環類藥物對患有治療性急性髓系白血病(AML)的成年人的治療效果。該試驗使用了柔紅黴素，一種與阿黴素同屬一類的化療藥物，廣泛用於AML的治療。在治療前和治療後立即收集骨髓樣品。一半的研究參與者對治療有反應，並且白血病幹細胞的數量減少，這些

幹細胞

顯示出Akt激活的β-連環蛋白

生物標誌物

。


除了這些令人鼓舞的結果，這項全面的研究還揭示了關於免疫逃逸的驚人見解--這是癌症發展的一個標誌，癌細胞在此過程中逃避免疫系統並增殖。他們發現白血病幹細胞表達多種被稱為免疫檢查點的蛋白質，這些蛋白質關閉了免疫反應，否則可能識別和消除白血病幹細胞。另一個團隊成員Fang Tao博士發現β-連環蛋白與多個免疫檢查點基因位點結合。低劑量阿黴素治療降低了這些免疫檢查點的表達，包括PD-L1、TIM3和CD24，這使具有耐藥性的白血病

幹細胞

被免疫介導的細胞殺傷。


今後，Perry正在進行進一步的研究，以了解如何篩選其他藥物，協同低劑量阿黴素殺死耐藥細胞，同時重新激活兒童患者的抗癌免疫。他的團隊最近在兒科患者中開展了一項低劑量阿黴素的

臨床試驗

。Li實驗室正在研究類似的策略，以克服包括

乳腺癌

、膠質母細胞瘤和結腸癌在內的實體

腫瘤

的耐藥性。


Li說："這項研究有望成為一種克服癌症治療的耐藥性和免疫逃逸更有效的策略，它可以與其他癌症治療結合使用，包括化療、放療、白血病和其他類型癌症患者的免疫治療。"


低劑量阿黴素也避免了高劑量阿黴素的嚴重副作用，可能為患者提供更好的生活質量。高劑量的阿黴素會損害心肌。即使患者能長期存活，高毒性抗癌治療也常常會導致長期的健康問題，縮短預期壽命。


Perry說："兒科病人應該再活半個世紀或更長時間，因此我們需要更好地工作，不僅確保長期生存，而且確保健康和富有成效的生活。"（生物谷Bioon.com）


參考資料：


相關焦點

  • 北京大學第三醫院超聲診斷科梁曉龍課題組在克服腫瘤乏氧提高化療/...
    2020年9月11日和11月11日，北京大學第三醫院超聲診斷科梁曉龍課題組相繼在國際知名學術期刊ACS Nano上發表研究論文，報導在克服腫瘤乏氧提高化療和光動力治療療效方面的最新研究進展。研究進展一：開發一種「抗乏氧氟碳矽質體納米粒」，用以實現氧氣和化療藥物阿黴素（DOX）在腫瘤區域的定點可控遞送。腫瘤復發轉移是導致癌症死亡率居高不下的主要原因，腫瘤治療不僅需要能夠高效消除原位腫瘤，而且還應能有效抑制腫瘤復發和轉移。
  • 《科學》子刊:詳解阿司匹林殺死乳腺癌幹細胞的機制
    CSC最初被認為是腫瘤發生的起始因子，但是後來在腫瘤內發現其在腫瘤發生的各個主要方面---包括腫瘤血管生成、轉移、耐藥性和復發---起著至關重要的作用。CSC的藥物和化療耐藥性增強的特點是由於它們較高地表達藥物外排泵。因此，特異性靶向CSC可能是癌症患者實現無復發生存的關鍵。已有多種嘗試確定選擇性靶向CSC的藥物，然而，大多數此類藥物由於較高的全身性毒性而失敗。
  • 杭師大謝恬教授團隊發明鍺烯納米水凝膠藥物遞送系統,用於腫瘤手術...
    因此，開發新的高效的手術輔助治療新策略克服以上難題，使患者的臨床獲益最大化具有重要意義。納米技術和各種新材料的出現為開發外科輔助聯合治療新策略提供可能。例如，光熱療法(PTT)被認為是一種有效的腫瘤治療方法。高效的PTT通常需要具有高光熱轉化率和良好生物相容性的光熱劑(PTAs)。
  • 有一類化療藥物很「傷心」,乳腺癌化療常常用到,如何「救心」?
    三陰性、或Her-2陽性腫瘤直徑大於1cm、或組織分化差、或腫瘤直徑大於2cm、腋窩淋巴結轉移陽性等情況推薦術後化療。但是，這些適應症並不是絕對的，比如一些很「早」的乳腺癌Ki-67百分比≥30%也考慮化療，或者要檢查21基因評估復發風險，還有些病人體力狀態不好、基礎病嚴重化療也需慎重些。
  • 腫瘤靶向藥,你不了解的那些事
    新一代抗腫瘤藥物的興起讓腫瘤的治療從細胞毒性藥物治療時代跨越到基於基因組測序的精準靶向治療新時代。什麼是靶向藥？簡單來講可以歸為兩句話：靶向藥物：精準攻擊；化療藥物：無差別攻擊。其中也羅列了不需要癌症基因檢測的常用的小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體類藥物，如呋喹替尼、阿帕替尼、安羅替尼、貝伐珠單抗等多靶點靶向藥，不需要病理學或基因檢測結果，但目前指南推薦只是在腫瘤化療失敗後使用，直接使用並不能比化療顯示更好的治療效果。靶向藥物的藥物相互作用？什麼是藥物相互作用？
  • 又雙叒登Nature子刊!四鏈DNA結構首次在乳腺癌細胞中發現
    這項新研究是我們首次在乳腺癌細胞中發現它們。」 具體來說，由於腫瘤間和腫瘤內異質性，對抗癌療法的反應和耐藥性有所不同。研究人員發現，G-四鏈體在這些CNAs中很常見，尤其是在轉錄和驅動腫瘤生長中起著至關重要作用的基因和遺傳區域中。 雖然我們經常認為乳腺癌是一種疾病，但研究發現乳腺癌至少有11種已知亞型，每種亞型對不同的藥物可能有不同的反應。在這項研究中，研究團隊發現每種乳腺癌亞型都有不同的G-四鏈體模式。
  • 同藥不同效,為何日本化療副作用小?下山來醫生揭秘
    而在癌症化療時候病人的調養也有自己的一套方法。現任日本湘南鎌倉綜合醫院腫瘤中心負責人、外科部長的下山來醫生，尤其擅長癌症藥物療法，既往收治的中國患者放化療副作用遠小於國內，今天我們通過一個真實案例來看看，使用相同的藥物，為何在日本接受化療副作用要遠小於國內。1.
  • 乳腺癌|您所關心和困惑的問題(藥物篇)
    1化療期間脫髮怎麼辦？頭髮對於女性來說非常重要，很多患者害怕化療的原因是怕掉頭髮。很不幸，對於乳腺癌重要的化療藥物「紅藥水」阿黴素類藥物，如阿黴素、表阿黴素、脂質體阿黴素，均有脫髮的作用。其他藥物紫杉類、環磷醯胺也有不同程度脫髮作用。
  • 期待救急,你了解「老藥新用」嗎?
    此時，我們不得不面對一個嚴酷的現實，雖然科學家已經完成了新型冠狀病毒的全基因組測序，並開發了快速檢測試劑盒，但是目前尚無抗新型冠狀病毒的特效藥，而新藥從實驗室研發到上市往往需要10年左右的時間。因此，很多科學家都把目光投向了「老藥新用」。「老藥新用」到底是什麼意思，這種策略真的有用嗎？
  • 日本名醫下山來:同樣的化療藥物,帶給患者不同的治療體驗
    在癌症化療治療中，很多人存在一定的誤解，認為化療藥物劑量越大療效越好，但事實並非如此。　　臨床研究表明，化療藥物劑量強度與藥物療效確實存在一定量效關係，對於某些特定癌症的治療而言，也顯示出一定的線性關係，即劑量越高療效越好。
  • 化療後淋巴細胞降至6%!經聯合治療,恢復到27%腫瘤明顯縮小
    此外，在化療過程中，部分癌細胞會產生耐藥性，影響治療效果 實際上，每一個癌症患者對不同的化療藥物的免疫應答反應是不同的，連NCCN指南也表示，化療藥物只能到臨床上去嘗試。當一個化療藥物不適用，再換下一個化療藥物，以此類推。
  • Nature子刊:新型藥物成功阻止癌症轉移!
    這些復發的一個原因是一些癌細胞存活下來並能夠生長成新的腫瘤。圖片來源：Nature Communications發表在Nature Communications雜誌上的一項研究中，研究人員展示了一種實驗性藥物奎西諾司他(Quisinostat)，它可以在活老鼠身上進行初步治療後，阻止腫瘤的再生長，並防止在培養中存活下來的人類癌細胞的擴散。
  • 濫用抗菌藥物當心「無藥可用」
    抗菌藥物指具有殺菌或抑菌活性的抗生素和化學合成藥物，包括各種抗生素和人工合成的抗菌藥物(磺胺類、咪唑類、硝基咪唑類、喹諾酮類等化學合成藥物)、抗結核藥、抗麻風病藥和抗真菌藥。抗菌藥物不等於消炎藥許多人錯誤地將抗菌藥物等同於消炎藥。認為牙齦發炎、扁桃體發炎、頭痛腦熱都可以用。
  • 「抗癌神藥」PD-1 衝擊醫保:只要能進,我肯定給婆婆用上
    Keytruda 也成為美國第一個獲批的 PD-1 抗體藥物。 相關研究表明，腫瘤免疫治療領域研究熱點主要集中在程序性死亡受體 -1（PD-1）等免疫檢查點的抑制劑上，它和傳統的化療和靶向治療不同，主要是通過克服患者體內的免疫抑制，重新激活患者自身的免疫細胞來殺傷腫瘤，是一種全新的抗腫瘤治療理念。
  • 化療是什麼意思?
    化療也就是醫學上面的化學藥物，這種藥物主要就是針對於一些癌症方面的疾病治療，是分為根治性化療和姑息性化療，根據癌症的周期變化來選擇不同的化療措施，從而就可以起到很好的治療功效，化療藥物主要就是可以達到殺死癌細胞的功效，但也會給身體帶來不小的副作用，因此要特別注意每天飲食上面的營養物質的攝入量
  • 主任提問:化療的 12 個禁忌證都有啥,你能答全嗎?
    本文總結歸納了常見化療藥物禁忌症和用藥注意事項，以饗讀者。 化療禁忌證有哪些？ 1.對化療藥品及輔料過敏者 2.
  • 困擾醫學界幾十年的化療耐藥問題終被解開!
    但是，靶向耐藥、免疫治療耐藥、放療耐受等又給腫瘤治療之路增加了一些坎坷。化療耐藥也是肺癌、卵巢癌、乳腺癌等治療的大剋星。 就像唐僧取經路上必經之難，醫學發展也必須經歷各種摸索才能拿下「克癌真經」。今天，一個新的潛在的化療耐藥機制被研究人員發現。我們離「真經」又進一步！
  • Nature子刊:癌細胞是如何穿上隱形鬥篷的
    PD-L1屬於免疫檢查點阻斷藥物，可幫助受腫瘤細胞「捆綁」的T細胞重新恢復對抗腫瘤細胞的免疫功能。針對癌細胞表面一種名為「程序性死亡配體1」(PD-L1)的蛋白質的免疫治療藥物，已迅速成為治療多種癌症的主要手段，通常效果顯著。但確切地說，癌細胞是如何激活這種蛋白質的還尚未明確。
  • Nature子刊:實驗性藥物為預防癌症復髮帶來了希望
    癌症研究的最大挑戰之一是如何防止已接受治療的患者復發，復發的原因是某些癌細胞能夠存活下來並生長成新的腫瘤。英國弗朗西斯·克裡克研究所的研究人員發表在《Nature Communications》上的文章中，確定了一種臨床上具有良好耐受性的藥物，可以防止小鼠復發癌症。