以「濾泡輔助性T細胞（follicular helper T cell, Tfh）—B細胞—抗體」為中心軸的體液免疫在抵禦、清除入侵病原體的過程中發揮關鍵作用。然而，這一免疫軸失控，會導致機體的自身免疫性疾病。
新近研究顯示，伴隨著生發中心反應，一類由胸腺來源的nTreg細胞分化形成濾泡調節性T細胞（follicular regulatory T cell, Tfr）能夠負向調控體液免疫的中心軸，在維持正常體液免疫應答的同時，防止抗體介導的自身免疫性疾病發生。然而，nTreg如何分化成Tfr細胞仍是領域內空白。
2020年8月21日，陸軍軍醫大學第一附屬醫院劉新東/卞修武/王巖教授團隊在 Science在線發表了題為：SOSTDC1-producing follicular helper T cells promote regulatory follicular T cell differentiation的論文。
該研究發現，Tfh細胞分化形成新亞群，命名為SOSTDC1+ Tfh細胞。與傳統Tfh細胞功能不同，新型SOSTDC1+ Tfh細胞丟失輔助B細胞產生抗體的功能，其通過分泌SOSTDC1促進Tfr細胞分化，負反饋調節生發中心反應，為疫苗的研發、抗體介導的自身免疫性疾病發生機制提供新的理論。該工作首次發現Tfh細胞新亞群—SOSTDC1+Tfh，通過促進Tfr細胞生成，維持體液免疫穩態，闡釋了Tfr細胞分化的新機制。
在本項研究中，首先為了明確SOSTDC1在Tfh細胞中表達，研究者在國際上首次建立了Sostdc1EGFP/Bcl6RFP雙報導轉基因小鼠，結果發現：~30% Tfh細胞特異性高表達SOSTDC1，並形成特定的細胞亞型SOSTDC1+ Tfh。免疫螢光染色顯示SOSTDC1主要由分布在T-B細胞邊界區域的Tfh細胞和成纖維網狀基質細胞（FRCs）表達。
圖1. SOSTDC1+ Tfh細胞亞群及其在引流淋巴結的分布
研究者進一步採用單細胞轉錄組測序分析揭示了SOSTDC1+ Tfh新亞型是由SOSTDC1- Tfh細胞分化生成。在體外實驗中發現SOSTDC1+ Tfh細胞與經典的Tfh細胞功能不同，它不能幫助B細胞產生抗體。
那SOSTDC1+ Tfh細胞的功能是什麼呢？在Sostdc1–/–小鼠的流感病毒感染模型以及KLH特異性抗原免疫模型中，研究者發現，SOSTDC1 缺失增強生發中心反應：伴隨著生發中心B細胞數目的增多， Tfr細胞數目明顯減少。進一步採用骨髓移植構建嵌合體小鼠，研究者發現Tfh細胞來源的SOSTDC1能夠促進Tfr細胞分化。
圖2.SOSTDC1+ Tfh細胞通過拮抗WNT/β-catenin促進Tfr分化
為了進一步探究SOSTDC1促進Tfr細胞分化的分子機制，研究者通過轉錄組分析發現，SOSTDC1- Tfh細胞表達大量的WNT配體基因，而SOSTDC1+ Tfh細胞表達拮抗WNT信號的基因。已有研究表明WNT信號抑制Treg細胞功能。研究者推測：缺失SOSTDC1上調WNT/β-catenin信號通路，從而抑制Tfr細胞分化。通過對SOSTDC1缺失情況下的Tfr細胞分析，發現受損Tfr細胞呈現炎性細胞特徵：大量表達IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、以及IL-21等炎性細胞因子，同時Tfr細胞表現為WNT/β-catenin信號通路過度激活，表明Tfh可通過SOSTDC1促進Tfr的分化和功能。
該研究率先發現Tfh細胞的新亞群並定義為SOSTDC1+ Tfh細胞，闡明其通過促進Tfr細胞分化，負反饋調控抗體產生。這一發現不僅為疫苗研發策略提供了理論依據，還為自身免疫性疾病的藥物研發、提高抗病毒感染策略提供新視角。
圖3. 新型SOSTDC1+ Tfh以及FRC細胞通過促進Tfr細胞分化負反饋調控體液免
陸軍軍醫大學第一附屬醫院病理科劉新東教授、卞修武院士和王巖教授為本研究的通訊作者。陸軍軍醫大學第一附屬醫院病理科吳鑫博士為該論文的第一作者。
論文連結：
https://science.sciencemag.org/content/369/6506/984