原創 Sarah Cobey 集智俱樂部
導語
新冠肺炎全球肆虐，感染者已超500萬，一方面帶來了巨大的生命和經濟損失，另一方面也大大加速了流行病學研究。芝加哥大學生態與進化系的Sarah Cobey近日在Science雜誌撰文，綜述了近15年來關於流行病傳播動力學的建模研究，梳理科學界對冠狀病毒流行病的已有認識。在疫苗上市之前，新冠病毒仍會繼續存在，需要建立更好的模型，以預測和應對長期的疫情。
文章題目：
Modeling infectious disease dynamics
文章地址：
https://science.sciencemag.org/content/368/6492/713.full
研究背景
縱觀歷史，全世界曾發生過許多次大流行病，它們塑造出了我們對傳染病的研究。在過去的200年裡，至少有7次霍亂，4種新型流感病毒，肺結核以及愛滋病毒在全世界傳播，造成至少1億人的死亡。幾乎所有的傳染性疾病都有一個共同點：一旦確診，就會在全球範圍內持續演變和傳播。
當一種特定的傳染病不能再自我複製時，這種傳染病就會消失。當感染宿主的大部分接觸者具有免疫力時，就會出現群體免疫現象。而當新的易感宿主出生，或先前感染的宿主的免疫力下降這兩種情況出現時，群體免疫力就會被不斷削弱。人類對新冠病毒（SARS-CoV-2）的免疫持久性尚不清楚，但是與其他可傳播的病原體一樣，新冠病毒可能會在人群中持續傳播多年。
目前的大流行在現代歷史上是前所未有的，但這種新病毒依然遵循著與其他病原體相同的規律。根據從流感病毒感染和其他傳染病的總結出的規律，意味著下面兩個預測是極為可信的：新冠病毒很可能會繼續存在，高傳播率將繼續迫使人們在廣泛感染和社會混亂之間做出選擇，至少在疫苗問世之前我們別無他法。這一兩難的選擇，由於新冠病毒和其他呼吸道病原體所共有的特徵——即不確定有哪些驅動傳播的因素，而變得尤其難以抉擇。新冠疫情的常態化，給我們提供了更廣泛的機會，讓我們思考該如何管理病原體。
無法滅絕的新冠病毒
如果病毒的傳播速度足夠快，傳播範圍足夠廣，在有限的潛在易感個體，以及傳播率的下降的情況下，可能導致病原體滅絕。例如，在1957年和1968年，常駐季節性流感病毒毒株的死亡，這是因為這些毒株和新出現的新冠毒株之間的交叉免疫減少了易感個體的數量[1]。已有四種冠狀病毒譜系在人類中流行。這些病毒與新冠病毒之間存在遺傳差異，以及新冠病毒的快速傳播這一事實表明，與流感病毒相比，新冠病毒不會與其他冠狀病毒相互競爭以獲得易感宿主。
目前的幹預措施，例如保持社交距離，旨在減少新冠病毒的傳播。人類行為對傳播可能有微妙而明顯的影響。例如，英格蘭和威爾斯歷史上，有案例通過調節易感兒童和受感染兒童之間接觸的學校假期時間表，影響了麻疹流行出現的時間[2]。
由於易感性及傳播受到季節性因素的影響，在長期來看，在全球範圍內滅絕新冠病毒可能無法實現。流感病毒在每個半球各自的冬季，從熱帶地區流向溫帶地區並在下一年的冬季流回。在熱帶和亞熱帶地區的人群中，流感病毒在相關的城鎮之間傳播的可預測性較低。各國步調不一的管控，限制了在全球範圍內消滅病毒種群的機會。新冠病毒和流感病毒在流行病學上是相似的：它們都是通過呼吸道傳播，都具有高度的傳播性，都能引起急性感染並由成人傳播。這表明，如果沒有廣泛、仔細協調和高度有效的幹預措施來阻止新冠病毒的傳播，假設病毒的傳播受季節性因素的影響，該病毒可能通過類似的遷移模式持續存在。
上述的觀點基於一個未經驗證的假設，究竟為什麼大多數呼吸道病原體在溫帶地區的冬季出現流行高峰是一個長期存在的難題。在雪貂身上進行的實驗表明，較低的絕對溼度增加了流感病毒的傳播率，最近的實驗表明，較高的溼度提高了小鼠肺中流感病毒的免疫清除率[4,5]。但是，儘管溫度和溼度的下降與美國流感季節的開始有關[6] ，每年的季節性流感疫情通常開始於悶熱的美國東南部，而不是寒冷和乾燥的北部。但沒有明確證據表明熱帶地區的流感病毒感染率低於溫帶地區。將環境從傳染病動態的內源性免疫驅動因素中分離出來，會是一個長期存在的統計學挑戰。
減少傳播率的兩個方式
新冠病毒的早期傳播已經揭示出：如果允許其不受控制地增長，病毒能夠傳播的潛在規模。這些觀點具有數學基礎，是從建立其他傳染病的數學模型中推演而來的。一個人群中感染愛滋病的總人數由基本再生係數 R0 決定。這個數字是在一個其他易感人群中，由一個病例傳播引起的二級病例的預期數目。等價地，R0 可以表示為傳播速率除以人們恢復或死亡的速率。由於 R0 的數量部分受被感染者控制，用病原體和寄主種群來描述 R0 是最準確的。新的易感人群的出現，會讓消滅病原體的努力變的困難，新的易感人群，同時部分決定了人口中的平均長期流行率。隨著疫情的發展，一些種群開始產生免疫力，由感染個體引起的繼發病例的平均數也可以被稱為基本再生係數 Rt 。
因此，減少新冠病毒傳播率有兩個主要方式。在獲得先進醫療服務的人群中，降低傳播率可以通過增加接受治療（如上呼吸機）的嚴重病例的比例來降低死亡率。減少傳播的幹預措施也減少了受感染的總人數。正如最近的一份報告警示了我們[8] ，強有力的幹預措施可以降低 Rt 值，但如果之後人們的行為方式恢復正常，可能不會實質上改變長期的感染總人數。因此，必須持續減少傳播率，以降低被感染的人口比例。當前幹預措施的高成本突出表明，需要迅速確定最有效的措施，以減少傳播，直到醫療保健能力得到提高，並且人們可以通過接種疫苗來增強免疫力。
將幹預措施與流行病的嚴重程度進行比較，是了解哪些措施有效的一種方法。比較美國城市對1918年第一波甲型 H1N1流感的反應顯示，保持社交距離（包括早期關閉學校、劇院和教堂的決定）降低了流行率和死亡率[9,10]。同樣，各國對新冠病毒的控制水平也有很大差異，這可以追溯到診斷測試、接觸追蹤、隔離感染者和行動限制方面的差異。在血液樣本中檢測到新冠病毒特異性抗體，這是感染過新冠病毒的一個標誌物，將為確認不同地區感染者的真實人數提供重要依據，並可改進對幹預措施效果的和今後可能出現的病例數的估計。
對幹預措施的建模與解釋
數學模型和流感大流行的歷史提供了比較不同人群的幹預效果的警告。新冠新增病例的迅速下降，以及春季的小規模流行可能被視為幹預措施特別有效，或者群體免疫已經實現的證據[11]。但是簡單的模型表明，當易感性或傳播規律存在季節性變化時，特別是當種群之間存在遷移時，動力學建模會變得非常不直接。
新冠病毒與流感病毒一樣，其傳播規律在季節變化的形狀是不確定的。線性相關性可能推導出哪些幹預措施被認為是最有效的，這不應被過度解釋為存在虛假因果關係。以往的流感大流行在數量、時間和大流行何時出現及其嚴重程度上呈現出區域差異[1,12]。在解釋幹預措施為何有效之前，我們需要考慮，人群之間先前存在的免疫性和季節性因素的差異，也可能是讓這些幹預措施有效的原因。這種差異也告誡人們，不要在沒有數學模型作參考的情況下，直接拿以前的流行性疾病類比新冠病毒所造成的大流行。
潛在感染人數與群體遺傳門檻與R0的關係。
被傳染性疾病感染的人數比例，隨著基本再生係數R0的增大，呈現非線性增長。R0是由某病例引起的新病例的預期值。防疫幹預措施，可以減少R0，總感染人數比例，以及達到群體免疫所需的比例
在一個簡單的傳染病模型中，感染一種傳染病的人群比例與基本複製係數 R0，在超過群體免疫閾值時，呈非線性增長。幹預可以降低 R0、感染總人數和群體免疫閾值。
鑑於新冠病毒傳播動態的不確定性，以及新冠病毒毒性的高度確定性，早期的應對措施依賴於直截了當的幹預措施，比如禁止人員流動及關閉商業活動以拯救生命，這是可以理解的。現在的傳染病科學面對的挑戰是：通過推斷和模擬，確定如何能夠以較少的社會成本提供更好的保護措施。有針對性的、對社會影響較小的控制措施能否有效，主要取決於病原體的具有的生物學參數[13]。
傳染病控制面臨的問題
2003年，控制 SARS 冠狀病毒的傳播，需要在多個國家的協調下進行深入的密切接觸者追蹤。最終確定了8098個病例，這個數字代表了感染該病毒的人數[14]。對當時來說，採取控制措施本來是可行的，因為出現傳染和出現嚴重的呼吸道症狀幾乎是在同一時間。但對於新冠病毒來說，在症狀出現之前就可能發生傳播，且症狀特徵也表現得不均一。大量無症狀感染者造成的傳播，使得以控制為基礎的幹預措施更具挑戰性，尤其是那些依賴於早期症狀識別或有限檢測的幹預措施，更何況這些措施並不能單獨展開。
傳染病研究的一項緊迫任務，是查明是否有某些亞群體或環境造成過不成比例的傳播，並針對這些亞群體或環境採取幹預措施。例如，儘管在重症和死亡病例中很少有學齡兒童，但學齡兒童往往很容易讓流感病毒在社區中傳播。因此，減少兒童流感病毒感染的幹預措施，在減少成人感染方面產生了以一當十般的非線性效果。
如果某些幹預措施（例如疫苗接種）對於弱勢群體而言（如老年人）效果較差，或者根本無法用上這些措施，則抓住機會擴大幹預措施間接影響就變得尤其重要了。人口水平的血清學研究，以估計過去的感染，同時對家庭的研究，以衡量病毒的持續時間和數量在不同的人，可以幫助確定相應的人群感染新冠病毒的可能性。如果對病毒的免疫持續時間長，這些人群可能會隨著時間的推移而發生變化。
這次大流行說明了我們在管理呼吸道病原體所面臨的選擇。儘管全球每年有50多萬人死於流感病毒，但大多數人無法獲得或選擇不接種季節性流感病毒疫苗。流感病毒的典型傳染病例沒有發燒，這一信息沒有得到廣泛傳播，發燒可能會促使那些認為自己只患感冒（由鼻病毒、季節性冠狀病毒和其他病毒引起）的人傳播流感病毒。長期以來，人們在對是否支持正式的，以及非正式的感染控制方面存在差異，例如，那些感到不適的人是否會佩戴口罩或者呆在家裡。綜合來看，有些結果是可以預見的。新冠病毒是一種進化中的病毒，目前尚不清楚這種進化是否會削弱未來疫苗的有效性。我們現在面臨的選擇以及做出的決定，將繼續在未來疾病傳播過程中發揮重要作用。
參考文獻：
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編譯：郭瑞東
審校：楊清怡
編輯：張希妍
原標題：《Science流行病建模綜述：捕捉冠狀病毒傳播全過程》
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