抗戰時期，作為西南聯大三常委之一，蔣夢麟曾以「駱駝精神」美譽梅貽琦，並以「敏捷的猴子」自謂，他也是聯大人永未忘記的星辰。
1943年，蔣夢麟在物價飛漲和警報聲聲的昆明寫成的《西潮》中回憶：「與北方三個大學有關的人士正在南京商議學校內遷的計劃。大家有意把北平的北京大學、清華大學和天津的南開大學從北方撤退而在長沙成立聯合大學。胡適之從南京打電話給我，要我回到南京商量實施這個計劃的辦法。我經過考慮，勉強同意了這個計劃。」
為什麼只是勉強同意？蔣先生在四年後所寫的《紀念日話聯大回憶當年》中說得明白：「當初由胡適之、王雪艇、傅孟真三位先生，創議北大、清華、南開三校聯合在長沙開辦臨時大學的時候，我搖頭不贊成。我眼光短淺，有些害怕。說這三個歷史和校風不同的學校，放在一起，我可辦不了，我不去辦，讓年高德劭的張伯苓先生去辦吧。我於是一溜煙跑到杭州去躲避了。我說一窩蜂裡有三個蜂王，是不成的。必定要把多餘的蜂王刺死，才不致分窩。我不待養蜂的來刺，我先自己刺死。我當時想，三個校長中，如有兩個願意放棄校權，這事就容易辦些。後來胡適之先生派了樊逵羽先生到浙江把我拉了出來。中國人終是中國人啊，情面難卻四個字。」
就這樣，蔣夢麟到南京後幾天便搭輪船溯江至漢口，再搭粵漢鐵路赴長沙。這時，清華大學梅貽琦校長已經先期到達。面對戰亂時期「三個個性不同歷史各異」的大學，又「各有思想不同的教授們」，在胃病時發的情況下，「我仍勉強打起精神和梅校長共同負起責任來，幸靠同仁的和衷共濟，我們才把這條由混雜水手操縱的危舟渡過驚濤駭浪。」
在長沙辦學幾個月，南京淪陷，危及長沙，蔣夢麟乘飛機到漢口徵詢政府對學校再遷內地的意見。在陳立夫建議下，他又去徵詢蔣介石的意見。「他贊成把臨大再往西遷，我建議遷往昆明，因為那裡可以經滇越鐵路與海運銜接。他馬上表示同意，並且提議應先派人到昆明勘尋校址。」
1938年2月間，搬遷的「準備工作已經大致完成，我從長沙飛到香港，然後搭法國郵船到越南的海防。我從海防搭火車到法屬越南首府河內，再由河內乘滇越鐵路火車，經過叢山峻岭而達昆明。」2月15日抵昆當晚，雲南省教育廳長龔自知設宴洗塵。翌日，又晤見省主席龍雲。不久，遷昆途中的長沙臨時大學改稱國立西南聯合大學。這樣，蔣夢麟就成為籌建昆明西南聯大的急先鋒，「隻身往昆，拓荒結舍，頗費周章」，他在昆明和蒙自協商各方，選校址，籌經費，為聯大在昆明落腳奠定了立校基礎。聯大校友當時就說：「聯大能順利的搬到昆明，借到大批的校址，安安穩穩的上課，誰能否認不是蔣校長之功？」
1938年，在北大四十周年紀念會上，蔣夢麟發表過這樣的話：「個人之生命有限，大學之生命無窮。吾輩從前之奮鬥，盡入北京大學之血液。為功為罪，想不能磨滅。今後之努力，與在聯大中之三校共之。三校各有奮鬥之歷史，陶冶合一，貢獻於聯大。聯大共同之努力，亦將入三校血液，為功為罪，三校亦共之。」他表面上較少留在昆明處理校務，但實際上卻不斷為聯大爭取外援。除此，蔣夢麟常常也成為西南聯大的「新聞發言人」，他時常通過各種場合向海內外的校友、朋友介紹聯大的情形。
對於聯大的聯合，蔣夢麟感到非常滿意。他認為：「聯大合作成功最大的秘密，是教員們求學做人，都有相當的標準。他們不敷衍了事，騙碗飯吃。他們都把學生當人，決不下流，把他們當兵自己當督軍。大家是君子人，彼此有很多的批評，有時使人難受。但對於公事公辦，決不用卑劣手段。」
在蔣夢麟、梅貽琦、張伯苓三位常委和三校同仁、學生的通力合作下，聯大不僅影響了整個教育界、文化界和邊疆各項事業，也從辦學精神上壯實了三校自身。這八年，也是北大、清華、南開鑄造大學精神的黃金期。
1940年，蔣夢麟為即將走出校園的西南聯大電訊專修科畢業同學題詞：「耐勞苦，勤操作，處事以忠，遇人以厚。」這個題詞，當是蔣夢麟人格魅力的最好寫照。