杭州師範大學謝恬教授團隊發明
鍺烯納米水凝膠藥物遞送系統用於腫瘤手術輔助治療新策略
手術是目前實體瘤治療最常用的方法之一，創口感染和術後腫瘤復發是實體瘤手術治療面臨的兩大挑戰。新輔助治療和術後輔助治療在改善患者預後方面發揮重要作用。
因此，開發新的高效的手術輔助治療新策略克服以上難題，使患者的臨床獲益最大化具有重要意義。
納米技術和各種新材料的出現為開發外科輔助聯合治療新策略提供可能。例如，光熱療法(PTT)被認為是一種有效的腫瘤治療方法。高效的PTT通常需要具有高光熱轉化率和良好生物相容性的光熱劑(PTAs)。
此外，響應性釋放載藥技術可以實現藥物按需控釋，也是一種很有前景的手術輔助聯合治療策略。
在PTT納米材料的和藥物遞送系統中，二維單元素材料（2D Xenes）(如石墨烯、黑磷、銻烯等) 由於其獨特的物理化學性質，被認為是PTAs的理想材料；其獨特的易修飾、易代謝、易降解的特性有利於多功能設計、生產和臨床轉化應用。具有超高表面體積比的納米片(NS) 2D Xenes可以實現高載藥性能，無需進一步修飾就具有PTT和藥物負載兩種功能。
近日，中國抗癌協會中西醫整合腫瘤專業委員會主任委員、杭州師範大學藥學院院長、整合腫瘤學研究院院長謝恬教授團隊與哈佛大學醫學院姬曉元研究員、陶偉教授團隊合作聚焦腫瘤手術治療中面臨的腫瘤復發和感染兩大難題，突破性發掘了二維鍺烯納米片（Ge NSs）在腫瘤手術輔助治療中的潛力，在《Cell》大子刊《Matter》發表了題為：「Germanene-Based Theranostic Materials for Surgical Adjuvant Treatment: Inhibiting Tumor Recurrence and Wound Infection」的文章。該研究報導了負載臨床常用化療藥（如阿黴素、謝恬教授團隊研發的欖香烯脂質體抗癌新藥欖香烯乳狀注射液等）的二維鍺烯納米片水凝膠創口塗層用於實體瘤手術輔助治療，發揮抑制腫瘤復發和預防創口感染的雙重作用，再次證實了中醫藥「祛邪扶正」與增效減毒，以及謝恬教授團隊提出的中西醫結合「分子配伍理論」治療惡性腫瘤的特色和優勢。
該文章被選為《Matter》雜誌七月封面文章(https://www.cell.com/matter/fulltext/S2590-2385(20)30193-4)，並受到韓國科學院院士Jong Seung Kim教授團隊的專題推介和報導(https://www.cell.com/matter/fulltext/S2590-2385(20)30294-0)和《Matter》雜誌社的官方置頂推薦閱讀(https://twitter.com/Matter_CP/status/1278344973402939392)。
韓國科學院院士
Jong Seung Kim教授團隊
對該成果的專題推介和報導
《Matter》雜誌社對該文章的
官方置頂推薦
這項研究中，作者首次提供了基於鍺烯納米薄片（Ge NSs）的實體腫瘤手術輔助治療系統:(i)多模態成像引導下全身給藥發揮術前新輔助治療潛能，(ii)基於鍺烯的納米水凝膠實現術後原位治療腫瘤復發和抑制傷口感染。
剝落的Ge納米片（NSs）表現出高載藥量，多響應（pH和近紅外[NIR]敏感）化療藥物釋放行為，NIR觸發的深部腫瘤滲透性能，良好的生物相容性以及多模式成像引導的腫瘤新輔助治療的潛力。
當與水凝膠（由FDA批准的瓊脂糖和殼聚糖組成）結合後，將含有載藥Ge的水凝膠塗在腫瘤術後傷口表面，通過NIR照射，發揮局部熱療和NIR觸發的化療藥物釋放的作用，一方面能夠快速殺滅殘留腫瘤細胞和細菌，另一方面持久抗腫瘤、抑菌並加速手術傷口癒合。
示意圖1. 2D Ge NSs作為藥物遞送系統並與水凝膠結合用於腫瘤手術輔助治療：抑制腫瘤復發和傷口感染
實驗結果方面，Ge NSs由Ge粉末通過簡便的自上而下的液相剝離法製備，進一步用PEG修飾並負載抗腫瘤藥物（欖香烯、阿黴素等）。然後通過原子力顯微鏡（AFM）、透射電子顯微鏡（TEM）、X射線光電子能譜（XPS）、拉曼光譜進行了表徵。作者還驗證了材料的NIR以及pH響應性釋放性能。結果顯示NIR照射後52小時（pH 5.0）， 化療藥物分子的累積釋放量急劇增加至97％。
圖1. 基於2D Ge的藥物遞送系統的表徵
為了驗證在新輔助治療的應用，作者進一步評估了藥物遞送系統的體外和體內特性。
在不同細胞系和血細胞中，PEG @ Ge NSs 表現出良好生物相容性。基於上述藥物釋放實驗結果，在體外3D腫瘤細胞球模型中載藥PEG @ Ge NSs 被證實具有NIR觸發的深部腫瘤滲透性能：NIR處理後，從腫瘤球外部到內部（核心），觀察到明顯的藥物螢光，並在定量結果中被進一步證實。在體外抗腫瘤效果評估中，近紅外光照射的載藥PEG @ Ge NSs組比對照組表現出更顯著的抗腫瘤效果。此外，作者還就材料對線粒體膜電位的影響進行了研究。
在體內評估實驗中，載藥PEG@Ge NSs具有更好的藥代動力學特徵。然後，作者對載藥PEG@Ge NSs多模式成像（螢光成像，光熱成像，光聲成像）引導下治療的性能進行了研究。結果顯示，靜脈注射4 h後，材料能夠在腫瘤部位積聚，在注射8 h時信號顯著增加，並與其他組織明顯區別。說明PEG@Ge NSs能夠通過血液循環實現在腫瘤組織中的聚集，有利於系統性的腫瘤新輔助治療。作者還進一步驗證了PEG@Ge NSs良好的體內生物相容性和生物安全性。
圖2. 基於Ge的藥物遞送平臺的體外特性
圖3. 基於Ge的藥物遞送平臺的體內特性
為了應用於腫瘤術後局部輔助治療，作者將負載化療藥物的Ge NS與含有殼聚糖和低熔點瓊脂糖的水凝膠混合製成納米片載藥水凝膠系統，並進一步對凝膠的形貌，NIR刺激響應的藥物釋放性能進行了研究。為了進一步評估納米載藥水凝膠在術後輔助治療中對腫瘤復發的抑制作用，作者構建了原位乳腺脂肪墊腫瘤模型，進行術後輔助治療效果研究。結果顯示納米片載藥水凝膠在術後局部輔助治療中具有顯著抑制腫瘤復發的作用。
圖4. 載藥Ge 水凝膠在術後輔助治療中抑制腫瘤復發
考慮到傷口細菌感染是常見的術後併發症之一，作者進一步驗證了納米片載藥水凝膠的抗菌效果和加速傷口癒合的作用。
金黃色葡萄球菌（革蘭氏陽性）和大腸桿菌（革蘭氏陰性）被用來評估凝膠的光譜抗菌性。分為六組：G1，對照組；G2，hydrogel；G3，DOX @hydrogel；G4，Ge @hydrogel；G5，Ge @hydrogel+ NIR；和G6，Ge/DOX@hydrogel+ NIR。由於Ge的即時光熱殺滅作用與殼聚糖的長效抑菌作用極好的結合，因此G5和G6組顯示出100％的殺菌抑菌作用。
為了進一步研究對體內術後感染的抗菌作用，作者構建了小鼠傷口感染模型，並觀察了不同處理組（G1-G6）的傷口閉合和細菌殘留情況。結果顯示，納米水凝膠治療組的創口明顯比對照組癒合更快：G5和G6的傷口在手術後12天內幾乎完全癒合，而對照組的傷口面積仍約為原始傷口的16.7％±4.1％。在水凝膠處理組中發現更多的具有緻密結構的肉芽組織，而在對照組中觀察到更多的壞死組織和較少的肉芽組織。在G2-G6組中發現細菌比G1組少得多：尤其由於Ge @hydroge出色的抗菌效果，在 G5和G6中檢測不到細菌。
圖5. Ge @hydrogel的顯著抗菌效果和加速的傷口癒合作用
總之，作者提供了基於Ge NSs的腫瘤手術輔助治療新策略的原理證據。剝落的Ge NSs可以作為藥物遞送系統進行轉化應用，與水凝膠結合使用時，可以塗敷在腫瘤切除術後的傷口表面上，發揮顯著的殘留腫瘤細胞消除，抗菌以及促進傷口癒合。
因此，本研究不僅首次將2D Ge應用於實體腫瘤外科輔助治療，而且還可能鼓勵更多不同的基於2D Ge的生物醫學技術應用於惡性腫瘤的治療。
文章的第一作者是哈佛大學醫學院納米醫學中心聯合培養博士生馮嬋，納米醫學中心的歐陽江博士對本研究也作出了重要貢獻。
人物簡介：
杭州師大藥學院謝恬教授
謝恬，醫學博士、二級教授、博士生導師，國務院特殊津貼專家、浙江省有突出貢獻中青年專家。
現任杭州師大醫學院藥學院院長、中西醫整合腫瘤防治中心主任、浙江省欖香烯類抗癌藥物研究重點實驗室主任、浙江省中藥資源開發與利用工程實驗室主任、省2011協同創新中心主任。
從事中藥學、中西醫結合、腫瘤學、脂質體等納米製劑、綠色化學等領域科教研工作近40年，創新提出中西醫結合「分子配伍理論」治療癌症及研發抗癌新藥和新技術。
先後以第一完成人獲國家科技進步二等獎2項、教育部優秀科研成果一等獎2項、中國發明專利金獎、中國中西醫結合學會科技一等獎、吳階平醫學獎（醫藥創新獎）、何梁何利科學技術創新獎、杭州市科技創新特別貢獻獎。主持完成國家級和省市級重大科研項目20多項，在Science子刊Sci Transl Med, Cell子刊Matter,Nature子刊STTT,ACS Nano等雜誌發表論文140多篇，出版《欖香烯脂質體抗腫瘤中西醫結合基礎與臨床研究》等專著、教材14部。
【來源：錢江晚報】
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