冬春季節，兒童呼吸道感染作為最常見的多發病，發病後會直接影響孩子健康，甚至並發氣管炎、肺炎等多種疾病進而危及生命，目前兒童呼吸道感染問題也是很多兒科醫生關注的熱點。針對兒童呼吸道感染抗病毒藥物臨床上如何使用、兒童病毒感染性呼吸道疾病診療如何規範管理等問題，本刊特邀首都醫科大學附屬北京兒童醫院申昆玲教授為大家分享觀點、交流經驗。
申昆玲教授
教授、主任醫師、博士生導師。
中華醫學會兒科學分會名譽主任委員
國家呼吸系統疾病臨床醫學研究中心主任
俄羅斯科學院外籍院士
愛爾蘭皇家醫師學會外籍院士
全球兒科呼吸聯盟創會主席
亞洲兒科研究學會主席
中國醫藥教育協會兒科專業委員會主任委員
中國研究型醫院學會兒科學專業委員會主任委員
中國非公立醫療機構協會兒科專業委員會主任委員
中國中藥協會兒童健康與藥物研究專業委員會主任委員
中國醫藥新聞信息協會兒童安全用藥分會主任委員
國家衛生健康委兒童用藥專家委員會主任委員
中國醫師協會兒科醫師分會副會長
中國醫師協會兒科住院醫師規範化培訓委員會副主任委員
Pediatric Pulmonology雜誌副主編
問
我國兒童呼吸道感染性疾病的患病現狀是怎樣的？引起兒童呼吸系統疾病常見病毒都有哪些類型?
申昆玲教授：兒童呼吸系統解剖生理特點及尚未成熟的免疫系統導致其易患多種呼吸道感染性疾病，尤其是5歲以下的兒童[1-2]。呼吸道感染性疾病主要由病毒和細菌感染引起，病毒感染佔70％以上[3]，嚴重危害兒童的生命健康。常見的病毒感染性呼吸道疾病主要是普通感冒、流行性感冒（簡稱：流感）、皰疹性咽峽炎、毛細支氣管炎、支氣管炎、病毒性肺炎、手足口病等。
有流行病學研究發現，我國5歲以下兒童中，肺炎的病死率為167.2/10萬，位列疾病致死人數之首位[4]，而引起5歲以下兒童重症肺炎的病原中病毒佔比為61.4%[5]。
病毒根據其核酸類型分為RNA病毒和DNA病毒。導致兒童呼吸道感染性疾病的常見病毒主要為RNA病毒，主要包括：呼吸道合胞病毒、鼻病毒、冠狀病毒、副流感病毒、流感病毒、腸道病毒A組71型、柯薩奇病毒等；DNA病毒主要包括：腺病毒、巨細胞病毒、EB病毒等[6]。
問
疫情期間，您牽頭編寫了中、英文版的《兒童新型冠狀病毒感染診斷、治療和預防專家共識》，您認為兒童抗病毒治療的核心問題是什麼？面臨怎樣的挑戰？
申昆玲教授：兒童新型冠狀病毒感染者有自身的一些特點：兒童新型冠狀病毒感染多為家庭聚集性發病，與成人相比患者相對較少且臨床表現較輕，部分患兒出現氣管炎、肺炎和消化道症狀，傳播途徑主要為接觸傳播和飛沫傳播。2020年疫情期間，我與全國兒科呼吸、感染、感控等同道合作，經過反覆論證，共同完成了《兒童新型冠狀病毒感染診斷、治療和預防專家共識》第一版和第二版[7-8]。
目前，我國兒童抗病毒治療存在的核心問題及挑戰主要有以下四點[9]：
（1）全國兒科呼吸道感染性疾病病毒學實驗室檢測能力有限，病毒檢驗試劑目前並沒有普及，導致基層醫療機構無法對可疑的病毒感染進行確診。
（2） 兒童可選擇的抗病毒藥物的種類非常有限。我國NMPA收錄適用於病毒感染性呼吸道疾病的化學或生物製劑藥品僅有17種（不包括中成藥藥品）[10]，可適用於兒童患者的更少，且現有抗病毒藥物的說明書多針對成人，兒童用藥信息模糊，常使用「兒童酌減」、「遵醫囑」等模糊性表達，因此，兒科臨床上存在較多超說明書用藥或者使用不規範的情況，其中也包括誤用、濫用和重複用藥等現象。
（3） 對兒童抗病毒藥物治療相關的臨床研究較少。對於兒童這一類特殊人群，開展嚴格的註冊臨床研究較為困難，針對兒童的抗病毒藥物治療及病毒耐藥性監測相關的註冊臨床研究不足，兒童抗病毒新藥研發匱乏；
（4） 兒科抗病毒藥物不良反應的監測體系尚不完善。臨床醫生在重視藥物療效的同時，一定要關注藥物的安全性。尤其，在病毒感染性疾病的病原不明確的情況下，兒科醫生在選擇抗病毒藥物的時候，要嚴格的掌握用藥劑量，並根據患兒病情發展及時調整用法用量，在保證藥物安全性和療效的前提下，儘可能選擇適合兒童的劑型和給藥方式。
問
您認為兒科在抗病毒藥物臨床使用中需要注意哪些方面？
申昆玲教授：兒童是一個特殊的群體，兒童不是成人的縮小版，在用藥種類、劑量與成人有很大區別。兒科醫師應在儘量明確病毒感染病原學的前提下，嚴格掌握抗病毒藥物的適應證，根據患兒病情輕重及藥物本身理化性質，選用合適的給藥途徑進行治療。
（1）安全性：第一位，兒童處於生長發育的關鍵期，對藥物具有特殊的反應性和敏感性,而抗病毒藥物對兒童可能帶來不良影響，所以選用藥物的安全性應該排在第一位，充分考慮藥物的毒副作用和潛在的健康風險。
（2）使用範圍：應根據疾病臨床鑑別診斷，嚴格按照抗病毒藥物的適用範圍選藥。明確病原學後確定抗病毒用藥種類，避免盲目或不恰當使用抗病毒藥物。在病毒病原不明確的情況下，建議早期使用安全性良好的廣譜抗病毒藥物是最合理的選擇。
（3）療效評估：此外，兒童抗病毒藥物的療效也需要重視，兒科用藥相對成人來說更謹慎，不使用療效不確定的藥。成人用藥經驗不能直接複製到兒童，一些藥物在成人病例中有所應用，但若缺少嚴謹的臨床研究證明其在兒童應用的療效，也不建議使用這類藥物進行治療。
（4）劑量選擇：兒童用藥劑量不能完全參考成人劑量，不同年齡段的兒童，由於身體機能的差異，對於藥物的吸收、代謝及發揮作用都有不同的特點，故應注意藥物的選擇和劑量的控制。
病毒分為DNA病毒和RNA病毒，抗病毒藥物按所抑制病毒類型分為廣譜抗病毒藥物、抗RNA病毒藥物和抗DNA藥物３類。例如，本次疫情中的新型冠狀病毒屬於RNA病毒，所以抗DNA病毒的藥物對它無效。廣譜抗病毒藥物具有能夠覆蓋較大病毒譜的優勢，呼吸道感染的病毒病原種類複雜，在病原不完全明確的情況下，對於病毒感染的患兒，及時選擇安全性較好的廣譜抗病毒藥物進行治療是明智的選擇。
廣譜抗病毒藥物主要包括兩類：幹擾素和利巴韋林。
幹擾素是一類人體自身可產生的內源性抗病毒細胞因子，它對RNA和DNA病毒的複製均有抑制作用，如冠狀病毒、腸道病毒和腺病毒等，其用藥歷史已有60多年，近年來，幹擾素在兒科的使用越來越廣泛。早期局部給予外源性幹擾素-α能有效抑制病毒增殖，有助於縮短患者病程，國內外多個基礎和臨床研究都給予了驗證[11-18]。國家衛生健康委發布的《新冠肺炎診療方案》和國家呼吸系統疾病臨床醫學研究中心等機構聯合發布的《兒童新型冠狀病毒感染診斷、治療和預防專家共識》也推薦幹擾素-α局部治療[7-8，19]。幹擾素-α局部給藥避免了幹擾素肌肉或皮下注射帶來的全身性不良反應，同時直接作用於病毒複製最活躍的部位，有助於病毒清除，且兒童依從性高。
幹擾素-α霧化吸入可用於病毒感染導致的兒童急性上呼吸道感染或下呼吸道感染，尤其是毛細支氣管炎、支氣管炎、病毒性肺炎等。既往臨床研究證明，幹擾素-α局部給藥有助於清除病毒，縮短病程，減輕症狀，且安全性良好[25-29]。幹擾素包括I型、Ⅱ型和Ⅲ型，分別具有不同的受體和功能，抗病毒疾病臨床上最為常用的I型中的IFNɑ，包括IFNɑ1b、IFNɑ2b和IFNɑ2a等不同亞型、不同規格、不同劑型的藥物。其中IFNɑ1b我國侯雲德院士於1982年從健康中國人臍血白細胞中獲得,候院士等學者研究發現1b亞型具有廣譜的高生物學活性，且不良反應較低。
另一類常見的廣譜抗病毒藥物是利巴韋林，早年在兒科領域有所應用。但是利巴韋林有較嚴重的不良反應及生殖毒性。世界衛生組織（WHO）、美國食品及藥物監督管理局（FDA）及我國藥監局（NMPA）均曾對利巴韋林的生殖毒性和溶血性貧血等嚴重不良反應給予了重點安全警示[30]，鑑於利巴韋林的不良反應較多且嚴重，已不常規推薦治療兒童病毒感染性呼吸道疾病。
問
您在兒童病毒感染性呼吸道疾病規範診療管理方面有哪些建議和期望？
申昆玲教授：早期準確的呼吸道病毒學檢查（包括標本採集的規範化）非常重要，應加強兒科呼吸道疾病病毒學實驗室檢測能力。如何實現共感染的早期、快速檢驗，是需要科研工作者、醫院管理者及臨床醫生共同努力來解決的問題。
（1） 提高對兒科抗病毒藥物超說明書用藥的認識，建立規範的超說明書用藥管理流程；兒科醫師應儘量選擇可覆蓋致病病毒譜的藥物和兒童適宜的劑型及品規，避免不必要的超說明書用藥；若臨床實際確實需要超說明書用藥，醫師應提供科學的證據，遵循超說明書用藥管理流程，並將用藥的理由和風險充分告知患兒家屬，以降低執業風險。
（2） 2016年，國家藥品監督管理局將兒童用藥納入了優先審評的藥品範圍，鼓勵和促進兒童用藥的研製和創新。「進一步規範兒童抗病毒治療合理用藥，需要推動兒科抗病毒藥物相關循證醫學研究的開展。」真實世界研究作為一種新研究方法，已逐步用於支持兒童藥物的研發與審評，2020年8月31日國家藥品監督管理局發布《真實世界研究支持兒童藥物研發與審評的技術指導原則（試行）》[31]，擴寬了兒童新藥開發的研究道路。兒科同道們應積極開展真實世界研究和臨床醫學研究，以支持新藥上市、擴展兒童適應證、完善劑量方案，為兒童抗病毒治療合理用藥提供更多的醫學支持。
（4） 要強調藥物合理使用與使用安全性的問題。臨床工作者應根據疾病臨床鑑別診斷，嚴格按照抗病毒藥物的適用範圍選擇合適治療藥物。明確病原學後確定抗病毒用藥種類，避免盲目或不恰當使用抗病毒藥物。在病毒病原不便或無法明確的情況下，使用廣譜抗病毒藥物是較為合理的選擇。
（5） 應充分認識藥品不良反應監測工作在保障兒童用藥安全中的重要性，開展和完善藥物不良反應的監測體系，主動監測、報告、分析和評價藥品不良反應。
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編輯：孫富康
排版：高 冀