亦正亦邪,星形膠質細胞與老年痴呆的「愛恨情仇」

2020-12-28 騰訊網

星形膠質細胞，作為膠質細胞的一種，在哺乳動物的腦內普遍存在，其分布在神經細胞的胞體和樹突軸突之間，起著支持、引導和分隔神經細胞的作用。同時，星形膠質細胞也可以分泌許多細胞因子和神經營養因子，增強神經元的存活，發揮調節和保護神經元的作用。

但是近年來的研究表明，在阿爾茲海默病、帕金森病等患者的腦組織中，存在大量狀態異常的反應性星形膠質細胞，這些細胞能破壞神經元，是神經退行性疾病的罪魁禍首。但由於缺乏合適的實驗模型和精確的分子機制，其體內功能尚不清楚。

近日，國際學術期刊《nature neuroscience》在線發表了韓國科學與技術研究院腦科學研究所的Hoon Ryu團隊和韓國基礎科學研究院認知與社會中心的C Justin Lee團隊名為「Severe reactive astrocytes precipitate pathological hallmarks of Alzheimer's disease via H2O2- production」的研究成果，揭示了高度反應性星形膠質細胞產生的H2O2是阿爾茲海默病神經變性的關鍵決定因素。

首先，研究人員通過GFAP-CreERT2小鼠和iDTR小鼠（GiD）雜交獲得白喉毒素受體（DTR）靶向星形膠質細胞的小鼠模型。iDTR小鼠注射白喉毒素，當與其他細胞類型特異性的Cre小鼠雜交後，可誘導神經元、小膠質細胞和少突膠質細胞選擇性細胞死亡。但是，研究人員發現，GiD小鼠中包括皮層、海馬、紋狀體和杏仁核在內的幾個大腦區域中的星形膠質細胞都變得肥大，而沒有死亡。因此，研究人員推測，星形膠質細胞規避白喉毒素損傷可能與星形膠質細胞的高代謝和降解潛能有關。

GiD模型中，星形膠質細胞肥大

與腦損傷和APP/PS1模型中的反應性星形膠質細胞相似，研究人員發現GiD模型鼠中，星形膠質細胞顯示出MAO-B介導的異常GABA和毒性GABA釋放，表明在GiD星形膠質細胞中MAAO-B通路被激活。同時，GiDs中H2O2的水平顯著升高。

GiD星形膠質細胞中，H2O2產生

隨後，研究人員研究了GiD小鼠大腦中反應性星形膠質細胞對鄰近神經元的影響。結果表明，高度反應性星形膠質細胞產生的H2O2可介導GiD小鼠神經變性，認知缺陷，腦萎縮和死亡。在阿爾茲海默病患者的大腦顯示出嚴重的氧化和亞硝化應激，並存在高度反應性星形膠質細胞。

阿爾茲海默病患者大腦中星形膠質細胞肥大

總的來說，研究人員使用一種新開發的反應性星形膠質細胞的動物模型-GiD來研究星形膠質細胞在神經退行性疾病中的作用，首次發現高度反應性星形膠質細胞產生大量的H2O2可引起神經元死亡、腦萎縮、認知障礙等，為神經退行性疾病機制的揭示和治療提供了理論依據。

End

參考資料：

[1] Severe reactive astrocytes precipitate pathological hallmarks of Alzheimer's disease via H2O2- production.

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