原創 海參餃 時光派 來自專輯衰老研究
@海參
復旦藥學院
抗衰老先鋒研究媛
夏眠動物
GH/IGF-1隨年齡增長而生理性減少，而伴隨這些改變的是老年人出現乏力、肌肉萎縮、脂肪組織增加、認知退化……
——這些現象不免使一些學者聯想到GH/IGF-1分泌減少是人類衰老的重要原因，並試圖將其應用於抗衰老領域。
說起GH/IGF-1與抗衰老的關係，就不得不提將其推上神壇的Rudman教授。1990 年，Rudman在《新英格蘭醫學雜誌》上發表了震驚醫學界的論文——「人生長激素在60歲以上老年人中的應用」。Rudman選擇了12位61-81歲的男性做臨床實驗：
在注射hGH6個月後，受試者比對照組的其他同齡老人平均肌肉含量增加8.8%，脂肪減少14.4%，皮膚增厚7.11%，骨質密度增加1.6%，肝臟增加19%，脾增加17%，結論是所有受試者的組織學改變年輕了10~20歲[1]。
這一結論導致重組人生長激素（rhGH）被包裝為抗衰老藥物廣泛宣傳，也是很多人認為注射生長激素能夠抗衰老的根源。此後雖然未經 FDA允許，許多臨床醫生已使用hGH作為抗衰老藥物。
然而隨著研究繼續深入，科學家發現增加GH/IGF-1軸活性對身體的微小益處並不能真正延長老年人的壽命，反而存在健康風險：
過量分泌GH的小鼠體型巨大，但壽命比野生型小鼠短30%-40%[2]，隨著GH水平升高，小鼠身上出現組織病理性改變（腎小球硬化和肝細胞增大）和胰島素抵抗的病症。
轉基因小鼠（Tg）比正常小鼠壽命短， Bartke A. Neuroendocrinology. 2003
GH水平過高刺激肌肉、骨骼和內臟器官的生長，導致巨人症（兒童）和肢端肥大（成人），GH過量的成年人往往伴有糖尿病和心臟問題[3]，且癌症風險更高[4]。
長期暴露於高劑量GH和IGF-1的影響(A：垂體瘤，其他:下頜前突、嘴唇增厚、牙縫增寬、結腸肥大，Melmed S. J. Clin. Invest. 2009
筆者不由聯想到了絕經後補充雌激素，不僅難以回春，反而會增加癌症風險。可見在抗衰老這條路上，我們的身體沒有那麼好糊弄，僅僅按照「多退少補」的原則行事並不能真正意義上使衰老的機體恢復青春，反而是在「透支」壽命。APP引入新功能還得考慮兼容性呢，何況是複雜的人體？
為何促進GH/IGF-1軸反而得不償失？
首先，GH/IGF-1軸的衰退是由程序性衰老「設定」好的，是衰老的結果而非原因，這就需要我們在改變它的活性時更小心謹慎。
其次，我們在mTOR的介紹篇中糾正過這個觀念：細胞生長≠活力十足≠人也年輕，相反，細胞旺盛生長有損壽命和健康。
提升健康人體內GH/IGF-1水平不能幫助我們抗衰老，相反，不少研究發現降低GH/IGF-1軸活性的基因突變對模式生物和成年人都有不少好處：
Pou1f1基因突變的Snell小鼠無法合成生長激素，體型小於正常小鼠，但壽命延長了42%[5]。
圖註：Snell侏儒小鼠（dwarf）比對照組的同胞小鼠活得更久，來源：Flurkey K, Proc. Natl Acad Sci. USA. 2001
GH受體基因突變的Laron小鼠也具有壽命長的特點，由於GH受體缺乏，Laron小鼠的GH水平高於正常小鼠，但IGF-1水平只有對照小鼠的20%[6]。一隻Laron小鼠生存了近5年，是目前記錄中最長壽的實驗小鼠[7]。
人群中也有患Laron症候群的患者，許多患者接受了rhIGF-1的治療無法作為研究對象，但值得注意的是，目前為止Laron隊列中沒有一例糖尿病患者，且只有一名得過癌症（已治癒）[8]。
圖註：相較正常親屬，GH受體缺乏的Laron患者死於癌症的人數明顯減少，來源: Guevara-Aguirre J, et al. Sci. Transl. Med. 2011
先別急著羨慕，要記住一點：GH/IGF-1功能缺失對人體而言是致命的。僅表達生長激素抵抗的Laron症候群患者已經足夠幸運，而很多GH/IGF-1相關基因突變的患者由於重要功能損失（如免疫缺陷）甚至活不到成年或出現衰老。
對健康的成年人來說，百歲老人是最適合研究長壽的人群，科學家通過對百歲老人及其後代的研究發現，低IGF和GH水平的確與長壽、低癌症風險存在關聯：
IGFBP-3：類胰島素生長因子結合蛋白3，在血清中與IGF-1結合；HOMA-IR：HOMA胰島素抵抗指數，用以評價胰島素抵抗；WBGD：Whole body glucose disposal，全身葡萄糖代謝
抑制GH/IGF-1軸延長壽命的可能機制有：
提升應激能力：
用Laron症候群患者血清培育的細胞引起SOD表達增加與mTOR mRNA水平降低，減少由ROS造成的生物大分子累積損傷。
抗腫瘤：
GH和IGF-1水平增加與哺乳動物幾種癌症（如乳腺癌和結腸癌）的發展有關，IGF-1抑制劑已成為潛在的抗腫瘤藥物。
激活FOXO：
FOXO轉錄因子在沒有IGF-1信號傳導的情況下被上調，參與抗氧化防禦、轉錄DNA修復基因、抑制腫瘤、調節免疫等重要作用[9]。
生長發育與長壽之間的權衡：
一方面，缺乏GH與IGF對人體而言可能是致命的；另一方面，過高的GH、IGF又有潛在的疾病風險。GH/IGF與死亡率之間的「U型曲線」正是很多科學家密切關注的焦點，也是他們對其應用於抗衰老抱有觀望態度的原因。試想：不幹預人類發育早期正常的GH/IGF水平，而在成年或老年階段適當抑制使其維持低表達水平，或可成為一種抗癌延壽的新手段。
小結
✨GH/IGF-1軸是人體內重要的分泌代謝軸
✨具有促進細胞增殖與骨骼生長，調節機體發育與物質代謝的作用
✨除了治療侏儒症，心血管疾病、腎移植、體外受精-胚胎移植、愛滋病等也有望成為GH/IGF-1的適應症
✨補充GH與IGF-1並不能使我們延緩衰老，反而會有代謝異常、癌症的風險
✨抑制GH/IGF-1軸的藥物可能會成為同時延長健康壽命和生存時長的抗衰老新方案
參考文獻
[1] Rudman, D., et al., Effects of human growth hormone in men over 60 years old. N Engl J Med, 1990. 323(1): p. 1-6.
[2] Berryman DE, et al. Comparing adiposity profiles in three mouse models with altered GH signaling. Growth Horm. IGF Res. 2004; 14:309–318. [PubMed: 15231300]
[3] Chanson P, Salenave S. Acromegaly. Orphanet J. Rare Dis. 2008; 3:17. [PubMed: 18578866]
[4] Ayuk J, Sheppard MC. Does acromegaly enhance mortality? Rev. Endocr. Metab. Disord. 2008;9:33–39. [PubMed: 18075787]
[5] Flurkey K, Papaconstantinou J, Miller RA, Harrison DE. Lifespan extension and delayed immune and collagen aging in mutant mice with defects in growth hormone production. Proc. Natl Acad.Sci. USA. 2001; 98:6736–6741. [PubMed: 11371619]
[6] Coschigano KT, Clemmons D, Bellush LL, Kopchick JJ. Assessment of growth parameters and life span of GHR/BP gene- disrupted mice. Endocrinology. 2000; 141:2608–2613. [PubMed:10875265]
[7] Methuselah Foundation. Latest Mprize Winners [online]. 2013.
[8] Guevara-Aguirre J, et al. Growth hormone receptor deficiency is associated with a major reduction In pro-aging signaling, cancer, and diabetes in humans. Sci. Transl. Med. 2011; 3:70ra13.
[9] Guevara-Aguirre J, et al. Growth hormone receptor deficiency is associated with a major reduction In pro-aging signaling, cancer, and diabetes in humans. Sci. Transl. Med. 2011;3:70ra13.
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