藥源回顧
2020年始於一個RNA病毒、止於一個mRNA疫苗。
反人類的新冠病毒無情懲罰近距離接觸這個人類社會最基本生活方式，mRNA疫苗則把新冠病毒表面突刺蛋白畫像貼在免疫系統的大街小巷，在患者感染新冠之前設下十面埋伏、消滅95%的不速之客。兩條RNA一個經過千年修煉、一個用現代科技以warp speed速成，今年這場搏擊代表迄今為止人類對抗自然災害的最高競技水平。製藥工業取得這個戰績使出了吃奶的力氣，但喘息之間仍在多個領域有不俗進展。到今天為止FDA共批准48個新藥，包括小分子RNA調控藥物Evrysdi、首款HMT抑制劑Tazverik、首款電子遊戲療法EndeavorRx、第三個RNAi藥物Oxlumo、ADC藥物 Blenrep、Trodelvy等高度創新藥物。
藥源解析
1. 定義2020年的新冠病毒
去年寒假我女兒申請某獎學金寫了一篇短文比較1920與2020美國不同階層在新技術革新出現後的不同境遇，指出21世紀的二十年代與100年前的 「咆哮二十年代」 有著驚人的相似。她無法預測的是更驚人的相似還在後面，幾個月後整個世界將重複100年前的一次世紀瘟疫。醫務人員和製藥工業作為主力部隊自然全力以赴，今年的基礎研究、新藥項目選擇、臨床試驗、生產供應鏈無不以新冠為中心，所有與病毒複製、免疫應答相關的新藥老藥都參加到抗新冠戰線中。最後，一個多年飽受質疑的新技術mRNA疫苗一舉成名，成為挽救世界健康與經濟的超級英雄。
新冠最早在年初報導，一月就公布了其基因序列。手裡有錘子的製藥企業立即開始琢磨怎麼敲打這顆釘子，這裡面包括一直等待用武之地的mRNA企業Moderna和BioNTech。當然其它疫苗廠家也積極投入戰鬥，包括滅活病毒、DNA疫苗、甚至菸草表達疫苗。老牌疫苗廠家默沙東和葛蘭素表現消極，公開質疑一兩年內能產生上市疫苗的可能。其實在新冠成為全球大流行之前，歐美的製藥企業普遍隔岸觀火。一是事不關己、是發生在大洋彼岸的事情，二是很多人以為公共衛生技術如隔離追查就會和非典一樣控制這次疫情。新冠被認為是個轉瞬即逝的市場，新藥投入不會有什麼回報。後來發現大量無症傳染和高溫地區並未降低感染率令大家意識到這個病毒與非典完全不同，必須有藥物的幹預才能被終止。除了為新冠量身打造的抗體藥物已經使用，更多的是在臨床篩選一些相關老藥以解燃眉之急。
武漢病毒所因為近水樓臺一月就篩了7個有可能有廣譜抗病毒活性的藥物，發現老藥羥氯喹和伊波拉藥物瑞德西韋在新冠感染Vero細胞效果最好。羥氯喹因為歷史悠久、便宜易得馬上進入多個臨床，法國醫生第一個公布了一個設計粗糙小型臨床試驗的陽性結果，令全世界為之歡欣鼓舞。遺憾的是後來多個大型臨床證明這個藥物並無太大幫助。FDA一度允許緊急使用羥氯喹用於新冠治療，後被撤回。
瑞德西韋因為機理相對清楚、加上早期非對照試驗的一些陽性結果被報以最大希望，一度被冠以「人民的希望」綽號，但是後來中國的三期臨床以失敗告終。雖然這個試驗因為病人入組問題提前終止，但已有幾百人入組、一點降低病毒載量和改善預後信號沒見到令人大失所望。美國政府牽頭的試驗雖然試驗接近結束時把一級終點改成相對容易的改善症狀時間，但第一次在大型對照試驗中顯示一定收益還是給了世界一點安慰。但後來WHO的所謂大型簡單試驗發現瑞德西韋不僅不能降低死亡率，而且對症狀改善時間也無影響、令人懷疑這個藥物是否是個濫竽充數的南郭先生。廠家吉利德本來有機會澄清瑞德西韋的療效，但在兩個共4000人的所謂三期臨床試驗中並未加入對照組。結果浪費了寶貴的臨床資源和時間，對定義瑞德西韋療效沒有任何貢獻。
科學家們也第一時間開始了新冠感染的基礎研究，新冠的生命周期、每個蛋白的攻擊目標、對不同組織的影響很快都有了清晰的了解。新冠患者多數沒有症狀或自愈，只有10%左右患者因為免疫應答失控造成重症。大量研究顯示一型幹擾素分泌失調或自身幹擾素抗體是主要免疫應對缺陷，但WHO的大型試驗表明beta幹擾素療法並無幫助、雖然英國一個小公司的吸入beta幹擾素產生一定早期療效。重症患者以IL6為代表的細胞因子風暴令人自然想起CAR-T療法CRS的成功經驗，遺憾的是IL-6、IL6受體抗體藥物三期臨床均以失敗告終。其它高選擇性免疫抑制藥物如JAK、BTK抑制劑也只產生模稜兩可的治療結果。倒是一個廣譜免疫抑制老藥地塞米松在大型三期臨床中顯示可以降低20%死亡率，這也是唯一有公開數據顯示生存收益的新冠藥物。一個CD24-Fc藥物因為在三期臨床顯示一定療效被默沙東收購。
禮來和再生元利用自己的抗體技術平臺很快開發了新冠S蛋白抗體和抗體雞尾酒，但即使是幾克的高劑量也只在早期患者產生一定療效。雖然這兩個產品都被允許緊急使用，但因為療效一般、供應有限，所以對控制新冠只起到輔助作用。雖然多數新冠藥物開發以失敗告終，但開發抗病毒藥物本來也不容易、控制細胞因子風暴更是製藥界多年來的軟肋，敗血症等疾病仍是久攻不下。這麼多藥物能在短時間內被臨床試驗證明無效已經是個不小的成績，反映新藥開發整個鏈條的高效率。10個月內有兩個疫苗完成從設計、篩選、到3、4萬人的大型試驗、最後向全世界的配送顯示製藥工業技術、支持設施、組織資源能力的強大。
2. 動蕩時期的其它新藥開發
2.1. ADC
今年一個主要事件是ADC藥物的再度崛起。ADC因為設計清晰所以多年來成為劇毒藥物擴大治療窗口的一個主要策略，但實際操作中困難重重、理論上存在的窗口很容易在複雜的運作中迅速消失。連羅氏這樣ADC先驅和腫瘤巨無霸都宣布這個領域問題成堆、準備退出。但隨著Enhertu和幾個新靶點如TROP2 ADC的巨大成功，這個領域今年高調捲土重來。不僅上市了兩個ADC新藥，而且大藥廠紛紛慷慨解囊收購ADC資產。吉利德210億收購IMMU、默沙東70億美元先後收購兩款ADC資產、BI則14億收購NBE，葉酸受體ADC藥物STRO-002則可能為這個古老的靶點正名、改善卵巢癌的治療。
2.2. Aducanumab
現在製藥界最大懸念當屬百健的粉狀蛋白抗體Adu，這個產品如果上市可能成為少見的超重磅藥物、儘管療效充滿爭議。Adu本來已經失敗兩個三期臨床，按理說應該和其它粉狀蛋白藥物一樣輕輕的走了。但是百健根據補充數據的分析提交了新藥上市申請，FDA中樞藥物評審機構公開給與這個藥物名不副實的高度評價。這個反常舉動一度令專家認為這個產品將成為第二個Exondys51，說你行你就行、不行也行。但FDA外部專家組給與這個產品8:1反對意見伺候，最近消費者組織甚至要求FDA局長停止該部門負責人的工作。FDA面對如此強烈反應仍然批准Adu可能性很小，百健已經另謀出路、出資31億參與Sage神經甾體藥物的開發。
2.3. 小分子藥物
小分子藥物中最火熱的技術當屬蛋白誘導降解，很多大公司紛紛加入這個領域的競爭、降解機理也從胞內蛋白擴展到膜蛋白和胞外蛋白。Arvinas的首創藥物ARV-110今年公布一些早期數據，雖然療效信號非常一般、但也沒有意外毒副作用。對一個全新治療方法來說這是一粒定心丸，類似當年基因療法首次亮相的腫瘤發生、CAR-T療法的CRS等嚴重副作用完全可能發生在PROTAC上。
小分子的一個熱門靶點是Kras。這個老牌不可成藥靶點因為最近的突破變得技術可行，年初默沙東聯手大冢進入這個領域、年末安進首創藥物Sotorasib 獲得FDA突破性藥物地位。但是Kras抑制劑在不同腫瘤表現不穩定、應答時間較短也遭到部分投資者做空，但Mirati憑藉 adagrasib的數據今年一路飆升，說明信徒也大有人在。
2.4. 新modality
除了傳統小分子、抗體藥物和RNAi、ASO這些相對較新治療手段的進展，今年最重要的新治療方法當屬mRNA疫苗。這個技術是個傳說中的餡餅，到底啥味、有沒有味一直有人質疑。新冠的出現大大加速了這個技術的開發進程，當然mRNA也沒有令大家失望。儘管很多人對這些產品報有很大希望，但最了解這類產品的Moderna高層卻不斷集體拋售股票。應該說最後兩個疫苗療效遠遠超出專家預期。
另一個全新治療手段是用於ADHD治療的電子遊戲EndeavorRx，雖然不是通過傳統的新藥審批通道上市。人腦雖然是個物理、化學信號處理系統，但是其它輸入也會影響系統功能。把電子遊戲這種ADHD人群喜聞樂見的娛樂方式開發成達到FDA審批標準的新療法絕對是個創新。
2.5. EQRx
今年一個重要事件是著名製藥人Alexis Borisy在頂級VC包括ARCH、GV等支持下的EQRx，如果普通人提出這個想法多半會被認為生錯了年代、但這是一個誰做比做什麼更重要的行業。這個怎麼看都像me-too模式的製藥企業以降低藥價為核心目標、而不是開發更優質新藥。新藥價格已經到了各國政府都必須想辦法解決的程度，製藥界自我糾錯或許能避免更致命監管。但無論何種幹預方式，原創新藥回報下降都會降低投資者興趣。你花人力物力開發廉價的第10個PD-1藥物逼迫K藥降價還不如直接限制藥價。
小結
2020年全世界所有活動都以新冠為中心，新藥研發也不例外。值得驕傲的是多年在信譽民調墊底的製藥工業在11個月內開發出高度有效疫苗，將大大加快社會生活和經濟活動恢復正常的步伐。這一方面說明科學技術是第一生產力，另一方面也說明如果緊迫感足夠新藥發現的速度還有大幅度提高空間。這個多事之秋即將過去，希望2021年一切恢復常態、抗擊新冠不再是製藥工業的主旋律。