原創 DY MedSci梅斯
導語：病毒到底是敵是友？
Charis Tsevis
冠狀病毒、寨卡病毒、伊波拉病毒、流感都是我們所熟知的困擾人類的病毒。但令人震驚的是，在數百萬年間，病毒在導致疾病的同時，還在影響人類進化。甚至有人猜測，人類的誕生就是源自偶然的病毒基因融合。
病毒結構十分基礎簡單，就是一串基因包裹在蛋白質外衣中。一旦病毒感染了一個細胞，它就會劫持細胞複製自己的基因併合成病毒蛋白，製造新病毒，並感染下一個細胞。
對於大多數病毒，如流感，故事可能就會到此為止。但少數逆轉錄病毒，包括HIV，則更為狡猾，它們會偷偷進入我們的DNA，將基因隨機插入我們的基因組中，低調地潛伏著，直到時機成熟，如免疫力低下時，就會再次開始製造病毒。
HIV整合酶可以使HIV嵌入宿主細胞DNA中，Acture Graphics
但一旦逆轉錄病毒進入生物體的DNA，就不能保證它能保持不變。嵌入的病毒基因遺傳指令仍可以被讀取，轉化為DNA，然後粘貼到基因組的另一個位置。一次又一次地重複這個循環，病毒DNA的多個拷貝便迅速建立起來。
經過數百萬年的時間，這些病毒DNA序列發生隨機突變，失去了脫離宿主細胞的能力，受困於基因組內部。如果這些事件發生在製造卵子和精子的生殖細胞中，那麼它們就會代代相傳，最終成為生物體基因組的永久組成部分。
人類基因組中約有一半是由數百萬個DNA序列組成的，這些序列可以追溯到早已死亡的病毒或類似的 "跳躍基因"，統稱為可轉位元素或轉座子。一些研究人員甚至會把這個數字提高到80%，因為古老的序列現在已經退化到無法辨認的程度。
多年來，人類基因組中到處都是大塊的重複性病毒衍生DNA，有一部分無疑成為我們基因樹中的垃圾，但隨著研究人員更仔細地觀察單個病毒元素，他們發現一些嵌入我們基因組的病毒已被我們馴化，或者說他們改變了人類的進化。
合胞素的演變
大約15年前，美國研究人員發現了一種只在胎盤中活躍的人類基因蛋白，並將其稱為「syncytin」（合胞素），它能將胎盤細胞融合在一起，形成一層從受精卵分化而來的為胚胎發育提供營養和保護的滋養層，即合胞滋養層。奇怪的是，合胞素蛋白基因看起來很像一種逆轉錄病毒的基因。
後來研究者又發現了另一個合胞素基因，也參與形成胎盤，並防止母親的免疫系統攻擊子宮內的胎兒。同樣，這個基因看起來也是來自於逆轉錄病毒。
病毒可能在人類胎盤發育中發揮作用，Getty Images
目前發現人類和其他大型靈長類動物有同樣的兩個syncytin基因。雖然小鼠也有兩個基因，並且和人類版本的基因功能相同，但看起來像源自完全不同的病毒。貓和狗也有另一種獨立病毒衍生的合胞素基因。後來科學家通過尋找各種哺乳動物的生物學差異發現，豬和馬的胎盤中則沒有任何看起來像病毒衍生的合胞素基因，也無合胞滋養層。
顯然，這些有合胞素基因的哺乳動物在幾百萬年前都被特定的病毒感染過。隨著時間的推移，這些病毒在胎盤生長中發揮了關鍵作用，使它們成為基因組中的永久組成部分。
跳躍基因
Syncytin的案例揭示了病毒如何影響人類等宿主的基因活動，這樣的例子還有很多，甚至涉及更古老的病毒序列。
2016年，猶他大學的科學家們發現，人類基因組中的一種內源性逆轉錄病毒（來自於大約4500萬到6000萬年前感染我們祖先的一種病毒），在檢測到警告人體正在遭受病毒感染的"危險信號"幹擾素分子時，會開啟AIM2基因，迫使受感染的細胞自我毀滅，以防止感染進一步蔓延。
這些古老的病毒已經成為 "雙重間諜"，幫助我們的細胞對付其他試圖攻擊我們的病毒。
另一個可能塑造了我們進化過程的病毒是在一個叫做PRODH的基因附近發現的。PRODH存在於我們的腦細胞中，尤其是海馬體中。在人類中，該基因由一種早已死亡的逆轉錄病毒激活。黑猩猩也有PRODH基因的一個版本，但在大腦中卻沒有那麼活躍。
一種可能的解釋是，在幾百萬年前，一種古老的病毒在我們的祖先PRODH基因旁邊跳出了自己的副本，但這種情況並沒有發生在進化成今天黑猩猩的祖先靈長類動物身上。
如今，PRODH缺陷被認為與某些腦部疾病有關。
記憶是病毒？
神奇的是，有研究發現，人之所以能成為智慧的人類，也離不開病毒對我們基因的重塑。陸地上的動物大腦中都有Arc基因，該基因決定大腦中神經元突觸的形成或連接方式。從某種意義上說，Arc基因使人類形成認知，產生學習行為。任何Arc基因的不良遺傳問題都會使大腦發育受到損害，例如引發自閉症和其他神經發育障礙。Arc基因有缺陷的小鼠不能學習新的東西，說明突觸連接有問題。如果把Arc基因從小鼠體內取出，它們就什麼都不記得了。
2018年，發表在著名學術期刊《細胞》（Cell）上的研究成果指出，Arc祖先的根源是逆轉錄病毒。
研究人員經過大量的生物信息學工作證實，Arc是逆轉錄病毒Gag基因的後裔。Gag逆轉錄元素在進化過程中可能被重新利用，以介導神經系統中的細胞間通信。
神經元基因Arc編碼一種能形成病毒樣殼的蛋白質，內源性Arc蛋白以細胞外小泡（EVs）的形式從神經元釋放出來
The Neuronal Gene Arc Encodes a Repurposed Retrotransposon Gag Protein that Mediates Intercellular RNA Transfer.DOI: 10.1016/j.cell.2017.12.024
他們的分析還顯示，Arc基因只存在於陸地動物的大腦中，而不是海洋動物。一種解釋是，當海洋動物遷徙陸地上時，感染的逆轉錄病毒使他們進化出適應新環境所需的更聰明的大腦。
重要的是，Arc基因在大腦中的作用與病毒感染細胞的方式有著異曲同工之妙。Arc基因通過帽殼形成來「感染」神經元，從而使神經元收到形成突觸的指令。當研究人員猛一看Arc基因圖片時，還以為這是HIV病毒在感染細胞。
病毒樣殼從一個神經元萌芽並移到另一個神經元
https://www.theatlantic.com/science/archive/2018/01/brain-cells-can-share-information-using-a-gene-that-came-from-viruses/550403/
這一研究成果在同時發表在Cell同期上的另一項獨立研究中得到證實。
DOI: 10.1016/j.cell.2017.12.022
這些研究除了對追溯人類進化起源至關重要，還對某些腦部疾病治療提供了新思路。例如人工增強Arc基因在大腦中的活性，可能逆轉記憶喪失。
可以是片段，也可以是全部
雖然早有研究證實病毒對宿主進化有影響。但迄今為止，已發現的絕大多數內源性病毒元素只是由幾個基因組成的小基因組區域。但11月18日發表在《自然》（Nature）上的新研究發現，有些巨型病毒（大型雙鏈DNA病毒）的基因組可以完整地嵌入到宿主的基因組中，而非像其他病毒那樣引入小的DNA片段，從而為宿主的基因組貢獻大量鹼基對，這拓寬了人們對病毒塑造真核生物進化方式的理解。
已知最小的自由生活的真核生物Ostreococcus tauri吸收巨型病毒的附著點
Widespread endogenization of giant viruses shapes genomes of green algae.https://doi.org/10.1038/s41586-020-2924-2
巨型病毒往往比一般病毒大10倍左右，自2003年被發現以來，它們已經挑戰了病毒學的傳統觀念。除了它們異常龐大的體積外，它們的基因組有時還包括來自細菌和真核生物的遺傳貢獻，包括代謝基因。正因為如此，在基因組水平上，它們不一定看起來像病毒。
研究人員在十幾個宿主基因組內發現了18個 "巨型內源性病毒元素"（GEVEs）的例子。其中在兩個樣本中，整個病毒基因組似乎已經跳入浮遊植物基因組中，佔宿主基因的10%之多。總體而言，這些GEVEs貢獻了78到1782個基因。
研究提示我們，巨型病毒的這種整合可能比以前認為的更為普遍，這些病毒很可能是真核生物中遺傳多樣性的一個未被重視的來源。
未來可能涉及到更廣泛地在生命樹上尋找這類跳躍方式，並研究這些引入的病毒基因是否會給宿主帶來功能上的變化，及影響宿主進化。
病毒馴化器
是什麼在幫助人體馴化病毒？研究發現是一種被稱為KRAB鋅指蛋白（KRAB ZFPs）的特殊沉默分子，它能抓住基因組中的病毒序列並將其固定在適當位置。
鋅指蛋白，Wikipedia
目前在人類基因組中發現了超過300種不同的KRAB ZFPs，其中每種似乎都傾向於使用不同的病毒來源的DNA靶標。這些KRAB ZFPs可以被視為這些內源性逆轉錄病毒的「殺手」，但是它們實際上更是這些元素的開發者，使生物體能夠利用這些病毒序列，把它們變成對宿主有益的東西。這會使基因組重新洗牌，產生新的遺傳變異，為自然選擇提供豐富的素材。
到底是敵是友？
通過上述研究會發現，我們基因組中的病毒在進化過程中會給我們帶來了巨大的好處。但這並不意味著感染病毒單純是好事，因為已有大量的實例告訴我們，感染病毒導致的死亡數不勝數，包括現今的新冠大流行。
而越來越多的證據也表明，跳躍的轉座子會導致癌細胞內部基因混亂。還有研究證明，腦細胞是重新激活跳躍基因的特別好的環境，可能會增加神經細胞的多樣性並增強我們的腦力，但也有可能造成與衰老有關的記憶問題和精神分裂症等疾病。
那麼，我們DNA內的這些病毒到底是我們的朋友還是敵人呢？答案是亦敵亦友。
把它們稱為敵人，是因為在人類個體壽命的作用中，它們很可能會產生負面影響，因此在短期內，它們是我們的敵人。但另一方面，如果跨越時間來看，這些元素是一種強大的進化力量，使人體更適應環境變化，在這種情況下，它們絕對是人類的朋友。
今天感染人類的病毒，比如HIV，也許也會對我們未來的進化產生影響，但可能要等到很多代之後，我們在回頭時才會發現，這個進化已經發生了。
參考文獻：
1.Viruses: their extraordinary role in shaping human evolution.Science Focus.
2.The Neuronal Gene Arc Encodes a Repurposed Retrotransposon Gag Protein that Mediates Intercellular RNA Transfer.DOI: 10.1016/j.cell.2017.12.024.
3.Brain Cells Share Information With Virus-Like Capsules.The Atlantic.
4.Retrovirus-like Gag Protein Arc1 Binds RNA and Traffics across Synaptic Boutons.DOI: 10.1016/j.cell.2017.12.022.
5.Widespread endogenization of giant viruses shapes genomes of green algae.https://doi.org/10.1038/s41586-020-2924-2.
來源：梅斯醫學綜合報導
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