近日數篇影響力巨大的文章，均指出高質量的流行病學數據對於防控來勢洶洶的新型冠狀病毒（2019-nCoV）肺炎（簡稱NCIP）的關鍵作用。那麼，1月30日《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）發表的流行病學研究，可謂填補了這方面的空白。
根據最早425例確診病例數據，作者認為，每例患者平均將感染傳給了另外2.2人。一般而言，只要R0大於1，疫情就會不斷加劇，而疾病控制措施的目標是將再生數降低至1以下。當然，隨著疾控措施的不斷加強，我們有理由相信，目前的R0小於2.2。
因為該文具有重大公共衛生意義，《新英格蘭醫學雜誌》中文版《NEJM醫學前沿》發表該文中文官方翻譯。 英文原文亦在nejm.org向所有讀者開放。 未經授權，請勿轉載。
新型冠狀病毒感染肺炎在中國武漢的初期傳播動力學
Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus–Infected Pneumonia
DOI: 10.1056/NEJMoa2001316
摘 要
背景
2019年12月和2020年1月，在中國湖北省武漢市出現了新型冠狀病毒（2019-nCoV）感染肺炎（NCIP）的最初病例。我們分析了武漢最早的425例確診病例的數據，以確定NCIP的流行病學特徵。
方法
我們收集了截至2020年1月22日已報告的，經實驗室確診的NCIP病例的人口統計學特徵、暴露史和疾病時間線的信息。我們描述了病例特徵，並估計了關鍵流行病學延遲時間分布情況。在呈指數增長的初期，我們估計了傳染病倍增時間和基本再生數。
結果
在最早的425例NCIP確診患者中，中位年齡為59歲，56%為男性。在2020年1月1日前發病的病例中，大部分（55%）與華南海鮮批發市場相關，而在此後發病的病例中，僅8.6%與華南海鮮批發市場相關。平均潛伏期為5.2天（95%置信區間[CI]，4.1~7.0），潛伏期分布情況的第95百分位數為12.5天。在初期，倍增時間為7.4天。由一人傳至另一人的平均間隔時間（serial interval）為7.5天（95% CI，5.3~19），基本再生數估計為2.2（95% CI，1.4~3.9）。
結論
根據這一信息，有證據表明，自2019年12月中旬以來，密切接觸者之間已發生人際傳播。如果其他地區的傳播動力學也相似，我們將需要付出相當大的努力來減少傳播，從而控制疫情。應在高危人群中採取預防或減少傳播的措施。（由中國科學技術部等資助。）
自2019年12月以來，華中地區擁有1100萬人口的大城市武漢發現了越來越多的新型冠狀病毒（2019-nCoV）感染肺炎（NCIP）病例1-3。2019年12月29日，當地醫院運用「不明原因肺炎」監測機制，發現了最早報告的4個病例，這4例均與華南海鮮批發市場相關；上述監測機制是在2003年暴發嚴重急性呼吸系統症候群（SARS）疫情後建立，目的是儘早發現新型病原體（例如2019-nCoV）4。最近幾天，中國其他城市和全世界十幾個國家都發現了感染病例5。我們在本文中對武漢市最早的425例實驗室確診病例的數據進行了分析，從而描述NCIP的流行病學特徵和傳播動力學。
方法
數據來源
最早的病例是通過「不明原因肺炎」監測機制發現4。 不明原因肺炎的定義是符合以下標準，且未發現病原體的疾病： 發熱（≥38°C），有肺炎的影像學證據，白細胞計數低或正常或者淋巴細胞計數低，按照標準臨床指南給予抗菌治療3~5天後症狀無改善。 發現肺炎病例後，為了提高早期檢測的靈敏度，我們於2020年1月3日應用下述病例定義制定了監測方案，從而識別潛在病例1。 發現疑似病例後，現場流行病學聯合團隊（由來自中國疾病控制預防中心[中國CDC]以及省、市和縣CDC的成員構成）將收到通知啟動詳細的現場調查，並收集呼吸道標本，之後在位於北京的中國CDC病毒病預防控制所（National Institute for Viral Disease Control and Prevention）集中檢測。 由中國CDC和當地CDC工作人員構成的聯合團隊對所有2019-nCoV疑似和確診病例進行了詳細的現場調查。
通過對感染者、親屬、密切接觸者和醫務人員進行訪談的方式將數據收集到標準化表格中。 我們收集了有關發病日期、就診日期、住院日期和臨床結局的信息。 通過訪談和現場報告的方式收集了流行病學數據。 研究者訪談了每例感染患者及其親屬（如有必要），以確定發病前2周期內的暴露史，包括暴露於任何野生動物（特別是據稱武漢華南海鮮批發市場出售的動物）的日期、時間、頻率和模式，以及任何相關環境（例如華南海鮮批發市場或其他生鮮市場）的暴露史。 還收集了與其他類似症狀患者接觸的信息。 在現場調查期間收集的所有流行病學信息（包括暴露史、事件時間線和密切接觸者的確定）都與多個來源的信息進行了交叉核對。 還調查了患者發病前2周內曾去過的家庭和地方，以評估可能的動物和環境暴露。 數據一式兩份錄入中央資料庫，並使用EpiData軟體（EpiData Association）進行核對。
病例定義
對於NCIP疑似病例，目前採用的初步病例定義是基於2003年和2012年世界衛生組織（WHO）建議的SARS和中東呼吸症候群（MERS）病例定義6-8。 NCIP疑似病例的定義為符合以下全部四條標準的肺炎病例，或者符合前三條標準並且與華南海鮮批發市場有流行病學關聯或者接觸過其他類似症狀患者的肺炎病例： 發熱（有或無體溫記錄）； 有肺炎的影像學證據； 白細胞計數低或正常或者淋巴細胞計數低； 按照標準臨床指南給予抗菌治療3天後症狀未減輕。 2020年1月18日，在獲得關於確診病例的新信息之後，我們更新了用於定義疑似病例的流行病學標準。 標準如下： 在發病前14天內曾到武漢旅行或與來自武漢且有發熱或呼吸道症狀的患者直接接觸9。 確診病例的定義為使用以下三種方法中的至少一種在呼吸道標本中檢測出2019-nCoV陽性： 分離出2019-nCoV，或者實時逆轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）至少有兩次顯示2019-nCoV陽性，或者檢測出與2019-nCoV匹配的基因序列。
實驗室檢查
2019-nCoV的實驗室檢查是基於之前的WHO建議10。 取患者上、下呼吸道標本。 提取RNA，使用2019-nCo特異性引物和探針進行實時RT-PCR檢測。 檢測分別在湖北省CDC和中國CDC病毒病預防控制所的生物安全二級實驗室中進行。 如果兩個靶點（開放閱讀框1a或1b，核衣殼蛋白）經特異性實時RT-PCR檢測呈陽性，則視為實驗室確診。 循環閾值（Ct值）<37被定義為陽性，≥40被定義為陰性。 中等載量（定義為Ct值為37~<40）需要進行複測確診。 如果複測Ct值小於40且觀察到明顯的峰值，或者複測Ct值小於37，則認為複測結果為陽性。 使用三種方法（桑格測序法、Illumina測序法或納米孔測序法）之一在患者支氣管肺泡灌洗液樣本中鑑定基因組。 在中國CDC加強型生物安全三級實驗室將呼吸道標本接種於細胞，從而分離病毒3。
統計學分析
根據發病日期構建傳染曲線，併疊加與傳染病識別和控制措施相關的關鍵日期以幫助解釋。 我們描述了病例特徵，包括人口統計學特徵、暴露和醫務人員狀況。 在有詳細信息可用的病例子集中，使用對數正態分布擬合暴露史和發病日期數據，估計了潛伏期（從感染到發病的間隔期）分布。 在有詳細信息的病例子集中，使用Weibull分布擬合發病日期、首次就診日期和住院日期，估計了從發病至首次就診的間隔期和從發病至住院的間隔期分布情況。 我們使用伽馬分布擬合聚類研究數據，估計了由一人傳至另一人的間隔時間（定義為傳播鏈中連續病例發病日期之間的間隔時間）分布情況。 我們通過分析12月10日至1月4日期間發病病例的數據來估計傳染病增長率，因為我們預計在12月13日武漢正式宣布疫情爆發後不久，確診的感染比例會增加。 對於和華南海鮮批發市場無關的發病日期，我們擬合了一個人畜共患傳染病傳播模型（利用更新方程建立）和，並利用這一模型得出了傳染病增長率、傳染病倍增時間和基本再生數（R0），R0定義為在無另外感染的人群中，一個病例在其傳染期間平均可傳染的病例的預期數量。 對於由一人傳至另一人的間隔時間，使用的信息先驗分布是基於SARS由一人傳至另一人的間隔時間（均值為8.4，標準差為3.8）11。
利用MATLAB軟體（MathWorks）對潛伏期、由一人傳至另一人的間隔時間、增長率和R0進行分析。 其他分析使用了SAS軟體（SAS Institute）和R軟體（R Foundation for Statistical Computing）。
倫理學批准
中華人民共和國國家衛生健康委員會確定，病例和密切接觸者的數據收集和分析工作是對公共衛生事件暴發所做的持續調查的一部分，因此可豁免機構審查委員會的審批要求。
結果
在新型冠狀病毒疫情發展過程中，病例數量呈指數增長，最近幾天的曲線下降可能是由於近期發病的病例未得到充分確認，以及病例識別和報告時間的延遲，而非發病率的真正拐點（圖1）。 具體而言，曲線後半部分並不表示新發病例數量減少，而是由於截止日期前的病例確認有所延遲。 隨著時間的推移，檢測試劑盒的供應和使用增多，因此1月份的病例數量增長速度應謹慎解讀。 大多數最早的病例均報告了華南海鮮批發市場暴露史，但從12月底開始，與該市場不相關的病例數量呈指數增長。
圖1.中國武漢最早的425個新型冠狀病毒（2019-nCoV）感染肺炎（NCIP）確診病例的發病情況。
1月8日之後的發病率下降可能是由於診斷時間和實驗室確診時間的延遲。中國CDC代表中國疾病預防控制中心、NHC代表中華人民共和國國家衛生健康委員會，PCR代表聚合酶鏈反應，WHC代表武漢市衛生健康委員會，WHO代表世界衛生組織。
患者的中位年齡為59歲（範圍，15~89歲），425例患者中有240例（56%）為男性。 沒有任何病例是15歲以下兒童。 我們分析了三個時間段的病例特徵： 第一個時間段是1月1日（關閉華南海鮮批發市場的日期）前發病的患者； 第二階段是1月1日至1月11日（向武漢提供RT-PCR試劑的日期）期間發病的患者； 第3個時間段是1月12日或之後發病的患者（表1）。 發病較早的患者年齡略輕，男性比例較高，報告華南海鮮批發市場暴露史的比例明顯較高。 醫務人員在病例中所佔的比例在三個時間段逐步增加（表1）。
表1.截至2020年1月22日時武漢新型冠狀病毒感染肺炎患者的特徵。*
* 分母減小表示有缺失數據。 因為捨入，百分比總計可能不是100。
我們分析了10例確診病例的暴露數據，估計平均潛伏期為5.2天（95%置信區間[CI]，4.1~7.0）； 分布情況的第95百分位數為12.5天（95% CI，9.2~18）（圖2A）。 我們獲得了5個病例集群的信息，見圖3。 根據這些集群中6對病例的發病日期，我們估計由一人傳至另一人的平均（±SD）間隔時間分布情況為7.5±3.4天（95% CI，5.3~19）（圖2B）。
在截至2020年1月4日的流行曲線中，傳染病增長率為每天0.10（95% CI，0.050~0.16），倍增時間為7.4天（95% CI，4.2~14）。 應用上述由一人傳至另一人的間隔時間分布情況，我們估計R0為2.2（95% CI，1.4~3.9）。
在1月1日之前發病的45例患者中，從發病至首次就診的平均間隔期估計為5.8天（95% CI，4.3~7.5），與1月1日至1月11日期間發病的207例患者的數據相似，後者的平均間隔期為4.6天（95% CI，4.1~5.1）（圖2C）。 在1月1日之前發病的44例患者中，從發病至住院的平均間隔期估計為12.5天（95% CI，10.3到~14.8），這一間隔期超過1月1日至1月11日期間發病的189例患者（均值，9.1天； 95% CI，8.6~9.7）（圖2D）。 我們未繪製1月12日或之後發病患者的分布曲線，因為近期發病和發病與就診之間的間隔期較長的患者尚未檢測出。
討論
我們在本文中報告了對NCIP傳播動力學和流行病學特徵所做的初步評估。 儘管最早的病例大多數與華南海鮮批發市場相關，且患者的感染原因可能是發生人畜共患病或環境暴露，但如今顯然已發生人際傳播，而且疫情在最近幾周逐漸加劇。 我們的結果為下一步分析提供了重要參數，包括評估疾病控制措施的效果和預測感染未來的傳播情況。
圖2.事件發生的關鍵時間的分布情況
潛伏期（即從感染至發病的時間）的估計分布情況見圖A。 由一人傳至另一人的間隔時間（即傳播鏈中連續病例的發病時間間隔期）的估計分布情況見圖B。 從發病至首次就診的間隔時間的估計分布情況見圖C。 從發病至住院的間隔時間的估計分布情況見圖D。
我們估計R0約為2.2，這意味著每例患者平均將感染傳給了另外2.2人。 一般而言，只要R0大於1，疫情就會不斷加劇，而疾病控制措施的目標是將再生數降低至1以下。 SARS12的R0估計為3，我們通過隔離患者和嚴格控制感染的方式成功控制了SARS疫情13。 控制NCIP疫情是面臨的挑戰包括明顯存在許多輕度感染14，以及可用於隔離病例和隔離觀察密切接觸者的資源有限。 我們對R0的估計僅限於1月4日之前，因為近幾周以來人們對疫情認識的增加及檢測試劑盒供應和使用的增多將增加得到確認的感染比例。 武漢隨後採取的控制措施，以及近期中國其他地區和國外採取的控制措施有可能已經降低了傳播率，但中國其他地區和全球檢出病例數量的增多提示疫情規模繼續擴大。 武漢及周邊城市從1月23日以來採取的封城措施應該可以減少病例向中國其他地區和國外的輸出，而目前的當務之急是確定其他地區是否也發生了類似強度的本地傳播。
圖3. 5個病例集群（包括16例病例）的詳細暴露信息和發病日期。
方框內的數字是2019年12月和2020年1月的日期。我們採用5個繼發病例（明確只暴露於1個指示病例，並且無其他潛在傳染源的患者）的數據估算了由一人傳至另一人的間隔時間的分布情況。前4個病例集群是在武漢發現，第5個病例集群是在黃岡發現。
值得關注的是，早期病例中兒童極少，425個病例中有近一半的年齡≥60歲，但我們的病例定義中規定病情嚴重到需要醫療，而病情可能因是否有併發症而存在差異。 此外，兒童可能不易受到感染，而且即使感染，其症狀也較輕，上述兩種情況均可解釋確診病例中兒童比例較低的情況。 第一波疫情後的血清學調查將闡明這一問題。 已經有醫務人員發生感染，其比例低於SARS和MERS疫情時的情況15。 SARS和MERS疫情時的特徵之一是傳播力的異質性，特別是超級傳播的發生情況，其中尤其是醫院發生的超級傳播16。 尚未發現NCIP出現超級傳播，但隨著疫情的發展，有可能出現這一情況。
儘管發病與就診之間的間隔期一般較短，有27%的患者在發病後2天內就診，但發病與住院之間的間隔期卻要長得多，有89%的患者至少要到發病第5日才住院（圖2）。 這表明在疾病早期很難識別和隔離病例。 為了積極主動追查病例，可能有必要在門診和急診科投入大量資源檢測患者，這既是在尚未發生本地傳播的地區所採取的疾病遏制策略，也是為了更早地對病例採取臨床治療。 該方法還將提供關於亞臨床感染的重要信息，以便更好地評估嚴重程度。
我們對潛伏期分布情況所做的初步估計為暴露人群的14天醫學觀察期或隔離觀察期提供了重要支持證據。 我們的估計是基於10個病例的信息，結果不是很精確； 進一步研究如果能提供關於該分布情況的更多信息，將具有重要意義。 獲得更多關於NCIP流行病學特徵的數據之後，與SARS和MERS相應特徵的詳細比較，以及人類中4種冠狀病毒的詳細比較將為我們提供更多信息。
本研究存在對新型病原體感染，尤其是在早期階段進行初步研究時都面臨的局限性，此時對疫情的各個方面都知之甚少，而且缺乏診斷試劑。 為了提高早期檢測和診斷的靈敏度，我們在識別病例時考慮了流行病學史，並隨著信息的增多不斷做出修訂。 武漢於1月11日獲得PCR診斷試劑之後，病例的識別變得容易，這個有助於縮短病例確診所需時間。 此外，病例檢測中最初關注的是肺炎患者，但現在我們知曉一些患者可能表現為胃腸道症狀，也有一名兒童發生無症狀感染的報導17。 臨床表現不典型的早期感染可能被漏診，而在確診病例中，輕度感染可能未得到充分確認18。 我們未獲得可納入此項分析的詳細疾病嚴重程度信息。
總之，我們發現武漢現階段的NCIP病例倍增時間約為7.4天。 密切接觸者之間的人際傳播從12月中旬開始已經發生，並在此後一個月內逐漸播散。 接下來的緊急工作包括確定可減少社區內傳播的最有效控制措施。 隨著我們對流行病學特徵和疫情動力學的了解不斷增多，目前採用的病例定義可能需要作出修訂。 我們應繼續監測病例特徵，從而發現流行病學變化，例如在較小年齡人群或醫務人員中發生的感染增多。 未來的研究可以包括流行動力學的預測，以及對家庭內或其他地區人際傳播情況開展的研究，此外用於確定亞臨床感染髮病率的血清學調查也將很有意義14。 這些初步推斷是在包含每例確診病例詳細個人信息的「行列表」的基礎上做出，但病例數量可能快速增多，這一監測方法將不再適用，我們可能需要採用其他方法19。
本文作者
Qun Li, M.Med., Xuhua Guan, Ph.D., Peng Wu, Ph.D., Xiaoye Wang, M.P.H., Lei Zhou, M.Med., Yeqing Tong, Ph.D., Ruiqi Ren, M.Med., Kathy S.M. Leung, Ph.D., Eric H.Y. Lau, Ph.D., Jessica Y. Wong, Ph.D., Xuesen Xing, Ph.D., Nijuan Xiang, M.Med., Yang Wu, M.Sc., Chao Li, M.P.H., Qi Chen, M.Sc., Dan Li, M.P.H., Tian Liu, B.Med., Jing Zhao, M.Sc., Man Li, M.Sc., Wenxiao Tu, M.Med., Chuding Chen, M.Sc., Lianmei Jin, M.Med., Rui Yang, M.Med., Qi Wang, M.P.H., Suhua Zhou, M.Med., Rui Wang, M.D., Hui Liu, M.Med., Yingbo Luo, M.Sc., Yuan Liu, M.Med., Ge Shao, B.Med., Huan Li, M.P.H., Zhongfa Tao, M.P.H., Yang Yang, M.Med., Zhiqiang Deng, M.Med., Boxi Liu, M.P.H., Zhitao Ma, M.Med., Yanping Zhang, M.Med., Guoqing Shi, M.P.H., Tommy T.Y. Lam, Ph.D., Joseph T.K. Wu, Ph.D., George F. Gao, D.Phil., Benjamin J. Cowling, Ph.D., Bo Yang, M.Sc., Gabriel M. Leung, M.D., and Zijian Feng, M.Med.
參考文獻
1. The 2019-nCoV Outbreak Joint Field Epidemiology Investigation Team, Li Q. Notes from the field: an outbreak of NCIP (2019-nCoV) infection in China — Wuhan, Hubei Province, 2019–2020. China CDC Weekly 2020;2:79-80.
2. Tan WJ, Zhao X, Ma XJ, et al. A novel coronavirus genome identified in a cluster of pneumonia cases — Wuhan, China 2019–2020. China CDC Weekly 2020;2:61-62.
3. Zhu N, Zhang D, Wang W, et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2001017.
4. Xiang N, Havers F, Chen T, et al. Use of national pneumonia surveillance to describe influenza A(H7N9) virus epidemiology, China, 2004–2013. Emerg Infect Dis 2013;19:1784-1790.
5. Munster VJ, Koopmans M, van Doremalen N, van Riel D, de Wit E. A novel coronavirus emerging in China — key questions for impact assessment. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMp2000929.
6. WHO guidelines for the global surveillance of severe acute respiratory syndrome (SARS). 2004 (https://www.who.int/csr/resources/publications/WHO_CDS_CSR_ARO_2004_1.pdf?ua=1. opens in new tab).
7. Middle East respiratory syndrome case definition for reporting to WHO. 2017 (https://www.who.int/csr/disease/coronavirus_infections/mers-interim-case-definition.pdf?ua=1. opens in new tab).
8. Azhar EI, El-Kafrawy SA, Farraj SA, et al. Evidence for camel-to-human transmission of MERS coronavirus. N Engl J Med 2014;370:2499-2505.
9. New coronavirus pneumonia prevention and control program (2nd ed.) (in Chinese). 2020 (http://www.nhc.gov.cn/jkj/s3577/202001/c67cfe29ecf1470e8c7fc47d3b751e88.shtml. opens in new tab).
10. Laboratory diagnostics for novel coronavirus. WHO 2020 (https://www.who.int/health-topics/coronavirus/laboratory-diagnostics-for-novel-coronavirus. opens in new tab).
11. Lipsitch M, Cohen T, Cooper B, et al. Transmission dynamics and control of severe acute respiratory syndrome. Science 2003;300:1966-1970.
12. Bauch CT, Lloyd-Smith JO, Coffee MP, Galvani AP. Dynamically modeling SARS and other newly emerging respiratory illnesses: past, present, and future. Epidemiology 2005;16:791-801.
13. Paules CI, Marston HD, Fauci AS. Coronavirus infections — more than just the common cold. JAMA 2020 January 23 (Epub ahead of print).
14. Perlman S. Another decade, another coronavirus. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMe2001126.
15. de Wit E, van Doremalen N, Falzarano D, Munster VJ. SARS and MERS: recent insights into emerging coronaviruses. Nat Rev Microbiol 2016;14:523-534.
16. Wong G, Liu W, Liu Y, Zhou B, Bi Y, Gao GF. MERS, SARS, and Ebola: the role of super-spreaders in infectious disease. Cell Host Microbe 2015;18:398-401.
17. Chan JF, Yuan S, Kok KH, et al. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster. Lancet 2020 January 24 (Epub ahead of print).
18. Wu P, Hao X, Lau EHY, et al. Real-time tentative assessment of the epidemiological characteristics of novel coronavirus infections in Wuhan, China, as at January 2020. Eurosurveillance 2020;25(3):pii=2000044-pii=2000044.
19. Lipsitch M, Hayden FG, Cowling BJ, Leung GM. How to maintain surveillance for novel influenza A H1N1 when there are too many cases to count. Lancet 2009;374:1209-1211.
版權資訊
本文由《NEJM醫學前沿》編輯部負責翻譯、編寫或約稿。對於源自NEJM集團旗下英文產品的翻譯和編寫文章，內容請以英文原版為準。中譯全文以及所含圖表等，由麻薩諸塞州醫學會NEJM集團獨家授權。如需轉載，請聯繫nejmqianyan@nejmqianyan.cn。未經授權的翻譯是侵權行為，版權方保留追究法律責任的權利。