...課題組發現控制FGF/ERK通路和胚胎幹細胞自我更新的長非編碼RNA

北京大學分子醫學研究所汪陽明課題組與南開大學楊娜實驗室合作，發現抑制FGF/ERK信號通路的長非編碼RNA，並解析了其促進胚胎幹細胞自我更新的功能和機制。這項成果以「A TRIM71 binding long noncoding RNA Trincr1 represses FGF/ERK signaling in embryonic stem cells」為題，於2019年3月25日在線發表於《自然·通訊》（ Nature Communications ）。

Trincr1抑制FGF/ERK通路，促進胚胎幹細胞自我更新和神經幹細胞分化

「DNA元件百科全書計劃」（ENCODE）發現哺乳動物和人類基因組中約80%的區域都轉錄成為RNA，但是只有約2%左右用於編碼蛋白質，其它大部分都是非編碼RNA。「數以萬計的非編碼RNA的功能是什麼以及如何發揮功能」是目前生物學研究領域的前沿科學問題之一。非編碼RNA中有一類長度大於200個核苷酸的被稱為長非編碼RNA,很多長非編碼RNA只在特定的細胞或者發育階段才表達，暗示它們可能參與細胞命運決定。但是，如何從數目巨大的長非編碼RNA中鑑定出真正有功能的那些分子是一個難題。

細胞信號通路是指將細胞外的信號傳遞到細胞內部並指揮細胞行為和控制細胞命運的通路，一般通過一系列蛋白質之間的相互作用和酶促反應來達成。FGF/ERK信號通路在發育、再生和癌症中均具有重要作用，但其活性在胚胎幹細胞和著床前的早期胚胎發育中被抑制在很低的水平。汪陽明研究團隊決定尋找抑制FGF/ERK信號通路的長非編碼RNA，把研究聚焦在一個既有酶活性又有RNA結合功能的蛋白TRIM71上。通過RNA共沉降方法並結合高通量測序，他們在胚胎幹細胞中鑑定出一條與TRIM71相結合的長非編碼RNA，將其命名為Trincr1，意為與TRIM71蛋白相結合的1號長非編碼RNA；並進一步通過遺傳學手段操控Trincr1和TRIM71的表達水平，證明該長非編碼RNA Trincr1具有抑制FGF/ERK通路的作用，上位效應分析表明Trincr1的確是通過TRIM71來起作用的。研究人員嘗試了十種不同的培養條件，發現Trincr1敲除的胚胎幹細胞只在特定的培養條件下才有顯著表型，說明Trincr1主要幫助維持胚胎幹細胞在「亞健康」培養環境中的穩態。Trincr1抑制FGF/ERK通路的作用在神經幹細胞中也是保守的，過表達Trincr1抑制FGF/ERK通路的激活並促進神經幹細胞的分化。該研究建立了一套鑑定調控信號通路的長非編碼RNA的技術流程，給為數稀少的參與信號通路調控的長非編碼RNA家族增加了一個新成員。

北京大學分子醫學研究所2011級博士生李亞樸和2014級博士生段菲菲為該論文共同第一作者，趙雨亭等為本論文作出重要貢獻。這項研究獲得國家自然科學基金委和國家重點研發計劃「幹細胞與轉化研究」試點專項資助。