2020-07-16 16:40 來源：澎湃新聞·澎湃號·政務
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TET 家族5-甲基胞嘧啶羥化酶包括了TET1，TET2 和TET3，催化DNA 5位甲基胞嘧啶（5mC）的三步氧化反應，最終實現胞嘧啶的去甲基化過程，在基因組表觀遺傳調控中扮演重要角色。與多數表觀遺傳修飾酶類似，TET2蛋白本身並不具備識別特定DNA序列的結構域，那麼TET2是如何被招募道染色質上並發揮生物學功能呢？
從轉錄因子WT1和去甲基化酶TET2在急性髓系白血病（AML）中存在突變互斥的遺傳學現象，復旦大學生物醫學研究院分子細胞生物學團隊（簡稱MCB團隊）此前的研究發現WT1招募TET2到基因組特定區域，行使其去甲基化酶功能，決定WT1下遊靶基因轉錄（Wang et al. Mol Cell. 2015）。該論文被選為Mol Cell編輯推薦文章，配發同期述評，也被Cancer Discovery編輯選為亮點文章。
受這項工作的啟發，MCB團隊構建了包含1400多個轉錄因子文庫，篩選並發現了除WT1之外的一批與TET2蛋白相互作用的轉錄調節因子，包括轉錄因子、轉錄共激活子、蛋白結構域等。進一步研究發現，TET2通過轉錄共激活子SNIP1與轉錄因子c-MYC結合，三者形成三元複合物，調控c-MYC下遊靶基因轉錄，影響DNA 損傷應激和細胞凋亡，為解析TET2參與維持基因組穩定性提供了新機制（）（Chen et al.Cell Reports. 2018）。
2020年7月14日，復旦MCB團隊在Cell Reports在線發表文章The Zscan4-Tet2 Transcription Nexus Regulates Metabolic Rewiring and Enhances Proteostasis to Promote Reprogramming，發現ZSCAN蛋白能夠通過其SCAN結構域與TET2蛋白相結合。
SCAN結構域是一個高度保守的區域，主要發現在C2H2鋅指結構域的N端，並特異地存在於脊椎動物中。但是，大部分ZSCAN家族成員的生物學功能尚不明了。在人的SCAN家族蛋白中一共包含有57個成員，而在小鼠的SCAN家族蛋白中包含有43個成員。以ZSCAN家族成員之一Zscan4f為例，復旦MCB團隊研究發現Tet2蛋白能被Zscan4f招募到其靶基因的啟動子區域，去除DNA甲基化並激活基因表達，刺激糖酵解途徑和提高蛋白酶體活性，最終促進誘導性多能幹細胞的重編程，豐富了我們對TET2調控靶基因轉錄和發揮生物學功能的科學認知。鑑於眾多ZSCAN蛋白能夠與TET2蛋白相結合，該工作也為ZSCAN蛋白功能研究提供了全新研究思路。
據悉，復旦大學博士程舟禮為本文第一作者；復旦大學生物醫學研究院葉丹教授、上海交通大學醫學院張明亮教授為共同通訊作者。該工作還得到了中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院劉興國教授、中科院生化細胞所李勁松研究院、中國科學院上海巴斯德研究所江陸斌教授、浙江大學劉鵬淵教授和郭行教授等的大力支持。
圖1. Tet2-Zscan4f複合物參與調控靶基因轉錄和促進體細胞重編程
原文連結：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124720308585
來源：BioArt
1980-2020
原標題：《【學術前沿】葉丹/張明亮合作揭示Tet2-Zscan4f複合物促進體細胞重編程新機制》
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