#收入於話題COVID疫苗科普#
陶醫生一直想接種COVID-19疫苗，但至今未能如願，據說是企業擔心我這個大喇叭去幫他們做宣傳，所以低調得不同意我去接種。不過，拿一盒用過的COVID-19疫苗研究研究，這個目標總算實現了。
最近一周，在小夥伴們給力支持下，我拿到了國藥武生（武生）和科興中維（科興）的滅活COVID-19疫苗，陶醫生都迫不及待地曬在了微博和朋友圈裡。
滅活COVID-19疫苗（左科興，右武生）
在陶醫生眼裡，武生代表了國企，科興代表了民企，兩家企業的風格不太一樣。這次，陶醫生通過研究了兩家疫苗的疫苗盒和說明書，加深了這樣一種感受：武生比較大條，科興注重細節。
首先，疫苗盒PK。
疫苗盒正面（上武生，下科興）
疫苗商品名：科興給疫苗取了商品名【克爾來福】，成為科興公司【X來福】系列的最新產品，品牌識別度很高，陶醫生很欣賞這種市場經濟下的品牌宣傳方法。
《藥品註冊管理辦法》明確規定，除了新化學藥品、新生物製品和具有化合物專利的藥品，其他藥品都不得使用商品名。這規定的意思是，屬於生物製品的疫苗可以使用商品名，但只有新疫苗才行。
COVID-19疫苗當然是新疫苗了，科興起商品名沒問題，武生放棄起商品名的機會未免可惜了，也許正式上市時會考慮這個問題吧。
緊急使用標識：科興疫苗盒的左下角有【國家授權 緊急使用】的提醒，武生則提示【批文號：衛科綜函[2020]40號】。
從效果上看，科興開門見山，一看就懂，武生則沒有這種效果。那個批文沒法從網上查到，不了解的人會誤以為這是正常上市疫苗的批准文號，然而正常的批准文號的格式應該是【國藥準字S2020XXXX】。
很有意思的一點是，我國7月22日才宣布COVID-19疫苗緊急使用，然而科興的這支疫苗是4月17日生產的，怎麼會在疫苗盒上印有【緊急使用】提示呢？陶醫生覺得，疫苗可能早就生產出來了，但疫苗盒是在宣布【緊急使用】後印制的。
中英文標識：科興疫苗盒的有一面是全英文標識，有一面是中英文標識，在任何一個英語為主的國家都可以直接使用。武生疫苗盒上只有疫苗中文名稱下方有一排英文標識，其餘地方全部為中文。去國外做臨床試驗時，是否有另外一種語言的疫苗盒。
追溯碼識別：目前，幾乎我國所有藥品都實現了一盒一碼的防偽追溯機制，且疫苗最早實現。這兩支COVID-19疫苗也有追溯碼，但為了保密，陶醫生展示時塗掉了條碼和數字。
通過手機淘寶APP掃描追溯碼，科興疫苗正常顯示，可以查詢到詳細信息；武生疫苗提示追溯碼異常，生產企業未上傳批號、生產日期和有效期等信息。
追溯碼識別（左科興，右武生）
單盒體積：武生疫苗的三圍（mm）是107×45×25，體積120mL。科興疫苗的三圍是134×32×26，體積110mL，是武生的92%，略微節省冷鏈空間。
這兩支疫苗都是預充注射器封裝疫苗，如果要大規模人群接種，現場接種效率會很高，但成本比西林瓶封裝高10倍以上，且佔用冷鏈空間更多。陶醫生估計，最終量產時或者供海外市場時，一定會推出西林瓶封裝的疫苗，甚至可能一個西林瓶裡裝5～10劑疫苗。
單就預充注射器封裝疫苗來說，兩家都有進一步壓縮體積的可能性，做到90mL應該沒什麼壓力。陶醫生記錄到預充注射器封裝疫苗單盒最小體積為72mL，體積越小，對冷鏈就越友好。
有比72mL更小的預充疫苗麼？原蘇威公司的流感疫苗
生產周期推測：科興疫苗的生產日期是20200415，國藥疫苗的生產日期是20200603。
生產日期（上國藥武生，下科興中維）
我國於1月7日分離出COVID-19病毒，初步判定為這次疫情的病原體，世界衛生組織於1月12日正式為這種病毒命名為SARS-CoV-2。
如果說科興中維也是1月中旬才拿到了病毒株，那麼4月15日就生產出了可供緊急使用的疫苗，這個效率相當驚人。通常而言，拿到了病毒株還需要做一番基礎研究才能用於疫苗生產。也就是說，科興中維實際生產疫苗的周期，在當時爭分奪秒的情況下，只需要不到3個月。
12月4日，中國工程院王軍志院士在第八次世界中西醫結合大會做發言時表示：年內將有6億劑滅活疫苗獲批上市。
請大家注意，以往各種新聞裡關於疫苗的產量描述，使用的是【年產能】這個說法，也就是一年的產量。比如，10月20日國家衛健委醫藥衛生科技發展研究中心主任鄭忠偉表示：我國的COVID-19疫苗，今年年底的年產能可達6.1億劑。之前他還表示，明年的目標是產量達到10億劑。
鄭忠偉在記者發布會上提到疫苗產能
今年年產能6.1億劑，明年年產能努力達到10億劑，這就好比說今年的GDP增速是6%，明年努力達到10%。這年產能也就是個生產速度的概念，而不是說實際生產了多少。按6.1億劑的年產能，生產速度就是5000萬劑/月，假設從7月份就開始生產，到12月底只能生產3億劑，哪來的6億劑嘛！
現在，王院士說的不是年產能6億劑，而是年底批准上市6億劑，到底能不能實現呢？
如果注意到科興中維不到3個月就能生產出供緊急使用的疫苗，那就意味著滅活疫苗生產速度非常快，年底交出6億劑疫苗的答卷，這個可能性還是存在的。
不過，這個速度還是太快了，陶醫生有點不敢相信，也許只是王院士口誤吧。
好了，疫苗盒PK結束，下面是說明書PK。
緊急使用標識：科興中維正文第一段就提示，本疫苗根據哪條法律，經過哪個主管部門建議，經過哪個監管部門同意，在一定範圍和期限內緊急使用。國藥武生正文開頭直接是【藥品名稱】……，只是在後2/3處的【批准文號】項目欄提到這是緊急使用批文號，但沒有詳細說明。
緊急使用標識（上國藥武生，下科興中維）
接種疫苗必要性說明：科興中維在正文第一段緊急使用提醒後，緊接著是【疾病簡介】，用200多字介紹了COVID-19感染的症狀表現和疾病危害性，顯示出接種疫苗的重要性，然後才是【藥品名稱】。國藥武生沒有類似介紹，正文直接從【藥品名稱】開始。
接種疫苗必要性說明（科興中維）
毒株和劑量：滅活疫苗需要大量培養病毒，滅活病毒後做成疫苗。科興的病毒來源為CZ02株，每劑含有1200 SU單位的病毒；國藥的病毒來源為WIV04株，每劑含有200 WU的病毒。
毒株來源（上武生，下科興）
兩家的疫苗毒株不同、劑量也不同，是否會導致免疫效果和安全性差異？
存在這種可能性，今後很可能會做對比研究。另外，北生、醫研所也是滅活疫苗，其毒株和劑量情況不得而知，說不定這4家滅活疫苗的毒株和劑量各不一樣。從常理角度來說，最好是統一標準，否則有點亂，但可能做不到。A肝滅活疫苗就是各家有各家的劑量單位和劑量，都很安全有效，所以一直也就沒有統一。
從計量單位來看，科興自稱SU，S可能是公司英文名稱Sinovac的首字母；武生自稱WU，W可能就是武漢的拼音首字母。應該是當時各自分秒必爭做疫苗，來不及互相交流，就自己發明計量單位了吧。從劑量的數值來看，科興的1200遠遠高於武生的200，但兩者的對應關係如何還不清楚，或許類似半斤和八兩，其實差不多。
疫苗領域的規律是：毒株對滅活疫苗的影響小，對活疫苗的影響則非常大。活疫苗需要篩選出免疫效果好、安全性好、產量高的毒株，需要時間和運氣，所以這次全球200多個候選COVID-19疫苗中，幾乎沒有活疫苗。
接種對象：科興的接種對象是≥18歲人群，國藥的是≥3歲人群。
接種對象（上武生，下科興）
據陶醫生推測，在編寫說明書的那個時間節點上，科興和國藥都只是在18～59歲人群中做臨床試驗，沒有18歲以下人群接種疫苗的數據。這種情況下，國藥說明書裡直接寫【本品適用於≥3歲人群】，非常不同尋常，似乎沒有先例。
舉個正常操作的例子：宮頸癌4價疫苗於2017年獲批在我國上市，當時批准的接種對象是20～45歲女性，直到最近企業提交了9～19歲人群臨床試驗的數據後，國家FDA才批准其接種對象擴展為9～45歲女性。宮頸癌9價疫苗2018年上市，批准的接種對象為16～26歲女性，目前還沒有擴齡的跡象，如果年齡超過26歲又想接種9價疫苗，只能去境外接種了。
2020年11月9日，宮頸癌4價疫苗接種對象獲批修改為9～45歲女性
由此可見，如果臨床試驗沒有覆蓋某個年齡組，一般是不能把這個年齡組人群納入接種對象，尤其是嬰幼兒/兒童/青少年人群。所以，陶醫生對國藥說明書的這種寫法不太理解。
基於對疫苗作用機制的理解以及現役疫苗規律的總結，陶醫生認為極少有疫苗需要在劑量上區分兒童/成人。流感疫苗曾經這樣區分，現在統一劑量也是大勢所趨；B肝疫苗曾經有【5微克兒童/10微克成人】的概念，現在也逐漸模糊了，目前最低劑量就是10微克，還有20微克和60微克的B肝疫苗。只有白百破疫苗還有兒童/成人之分。
從科學的角度，陶醫生認為國藥的滅活COVID-19疫苗可以給＜18歲人群接種，但是從管理的角度，不能開這個【未做臨床試驗就擴展年齡】的先例。我認為，如果希望給將來＜18歲人群接種留有餘地，說明書可以這樣寫：
接種對象：目前本品適用於≥18歲人群，將來會針對其他年齡對象開展臨床試驗，屆時本品的接種對象以監管部門最新批准的年齡範圍為準。
作用機制：對疫苗作用機制的描述，科興用了5行200多字，武生用了1行43個字。
疫苗作用機制（上武生，下科興）
科興的200多支描述內容豐富，有定性結論（疫苗可刺激機體產生抗病毒的免疫力），有定量的數據（以中和抗體≥1:4為陽性標準，全程免疫後2周中和抗體陽轉率95.76%），還有背景與機制解讀（尚未完成保護效果研究，尚不確定保護效果，接種疫苗後仍需採取適當防護措施）。
武生的43字倒是簡潔明了，明示疫苗能預防感染，也就是明示疫苗具有保護效果。然而，只有第Ⅲ期臨床試驗才能確定疫苗的保護效果，之前能確定的只是免疫效果，主要是各種抗體水平。我國COVID-19疫苗於8月起赴海外開展第Ⅲ期臨床試驗，目前為止都還沒有宣布過保護效果，所以武生在說明書裡直接寫疫苗能預防感染，極不嚴謹。
不良反應：科興例舉了臨床試驗中實際觀察到的不良反應類型和具體發生率數值，提示未出現嚴重不良反應，還提到了尚未觀察到ADE效應；武生則按常見、罕見和極罕見對不良反應列了一個清單，內容很豐富，字數上超過科興。
不良反應（上武生，下科興）
然而，看過N多疫苗說明書的陶醫生，一眼就發現武生的不良反應清單有問題，其內容就是理論上可能發生的各種疫苗不良反應，而非該疫苗在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中觀察到的真實結果。
比如，這個清單裡提到過敏性紫癜和過敏性休克，這兩者的發生率通常低於1/10萬，在疫苗Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗接種數百人的規模下，不太可能被觀察到，如果被觀察到反而說明疫苗安全性堪憂。現在，武生把這兩種罕見不良反應寫入說明書，難道真的是在臨床試驗中觀察到了？如果沒有觀察，為何要寫入說明書裡？哪有這樣自黑的
我們再來看一份武生流腦A群多糖疫苗的說明書。該說明書第一版創建於2007年7月1日，最後一版修訂於2015年12月1日，看完就明白了武生COVID-19疫苗的這個不良反應清單是哪裡來的。
武生流腦A群多糖疫苗說明書，修訂於20151201
禁忌：科興的清單有2項，武生的清單有6項。
禁忌，說的是接種疫苗後導致病情加重的身體狀態。就完成Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗的疫苗而言，可以作為禁忌的只有一條萬能條款，即【已知對本疫苗任何一種成分過敏者】，科興和武生都有這一條。這一條道理上說得過去，但也不嚴謹，應該是嚴重過敏者才需要作為禁忌，如果只是輕微過敏，一般無需作為禁忌。
兩家說明書的第2條禁忌相同，都是發熱、急性疾病患者、慢性疾病急性發作者，然而這一條並沒有科學依據。臨床試驗招募的志願者，都是排除這些身體狀態的健康人，既然排除了這些身體狀態，又怎麼知道它們是禁忌呢？
武生說明書的第3～6條禁忌，包括孕婦、癲癇、驚厥、精神疾病等，更是毫無證據可言。把這麼多禁忌寫進有法律效力的說明書，卻提供不了科學證據，這到底是為什麼？難道疫苗真的那麼不安全麼？
注意事項：科興和武生都各有6條，內容大同小異，只是順序不同而已。
\
武生的第1條慎用條款，與禁忌的246重複了。科興也有這個慎用條款，但因為科興禁忌條款少，所以沒有重複，所以還是科興的合理些。
兩家都有一個【注射人免疫球蛋白者間隔1個月接種本疫苗】的條款，理由是【以免影響免疫效果】。然而，業界的常識是，注射免疫球蛋白可能會影響到注射劑型活病毒疫苗的效果，但不會影響其他疫苗（包括滅活疫苗）的效果，所以這個注意事項有何科學證據，陶醫生願聞其詳。
武生和科興的滅活COVID-19疫苗說明書PK到此為止，武生大條，科興細節，細節決定成敗，勝負已決。陶醫生建議，勝者保持謙虛謹慎，負者務必反省改正。將來正式上市的疫苗說明書，應該呈現出最科學、最嚴謹的態度。
陶醫生還非常希望能拿到康希諾（腺病毒載體疫苗）、北生（滅活疫苗）、智飛（重組蛋白疫苗）、醫學生物學研究所（滅活疫苗）、復星醫藥&輝瑞（mRNA疫苗）的COVID-19疫苗說明書，研究它們將是我
如果哪位網友接種了或使用過上述企業的疫苗，請把用過的疫苗連疫苗盒、疫苗本身和說明書一起快遞給我，陶醫生給你發紅包哈。