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提起氮氣（N2）大家都不陌生，小學科學課裡就已經講過，我們呼吸的空氣中約78%都是它。如此豐富的含量，使得氮氣成為製備含氮化合物的理想原料。不過，氮氣「生性寡淡」——N2分子中的N≡N三鍵是自然界中最強的化學鍵之一，想要順利活化N2一直都頗具挑戰。從農業中重要的銨類氮肥到藥物中常見的氮雜環，含氮化合物在人類社會的方方面面都非常重要，因此固氮一直是化學領域的一個重要研究課題。雖然化學家已經報導了若干能把氮氣直接還原為氨的催化體系，但是通過固氮來形成碳氮鍵（C-N）卻不太容易。傳統策略中用N2作為氮源來合成含氮有機物，一般要在還原性條件下把N2轉化為氮親核試劑，然後與碳親電試劑反應來形成目標C-N鍵。但是，強還原性條件下，碳親電試劑往往也會被還原，使得該策略在大多數情況下並不可行。針對此問題，近年來一直圍繞鐵配合物的相關性質展開研究的美國耶魯大學的Patrick L. Holland教授課題組設想能否直接誘導N2與簡單的烴形成C–N鍵，而無需對烴進行預先官能團化（如將其轉化為親電試劑）？近日，他們在Nature 上報導了鐵配合物順序活化苯和N2以製備苯胺衍生物的新型固氮反應策略。具體而言，通過C-H鍵活化，鐵配合物對苯環C-H鍵進行氧化加成，形成含有鐵-碳鍵的中間體；隨後該中間體與N2結合，在合適Lewis酸作用下，由於N2的親電性大大增強，使得苯環可以發生遷移反應形成肼中間體；在還原性條件下，肼的N-N鍵斷裂，生成苯胺衍生物；同時在過量Lewis酸的條件下，釋放出金屬配合物進入下一個催化循環（圖1）。為了研究該策略的可行性，作者首先進行了當量反應研究（圖2）。首先，他們合成了鐵-苯配合物LFe(η6-C6H6)（2），然後分別在不同的還原條件下來還原該配合物。在KC8和18-冠-6（18c6）條件下，配合物2可以被還原為零價鐵配合物LFe(η4-C6H6)K(18c6)（3-K）；而在鈉和15-冠-5（15c5）條件下，配合物2則被還原為二價鐵配合物LFe(H)(Ph)Na(15c5)（4-Na）。通過分析3-K和4-Na 的穆斯堡爾（Mössbauer）譜和密度泛函理論計算，表明了3-K和4-Na具有不同的鐵原子成鍵環境。在4-Na中苯環上的一個C-H鍵斷裂，形成了一個碳-鐵鍵和氫-鐵鍵；而3-K中則是苯環的π電子與鐵原子配位。此外，在氘代溶劑C6D6下，作者對3-K和4-Na的穩定性進行了核磁追蹤實驗。結果顯示若干小時後，它們氫譜的一些核磁峰消失了，表明了這些鐵配合物的苯環和氘代溶劑C6D6進行了交換。同時在3-K的核磁譜圖中出現了4-Na的峰，而4-Na的核磁譜圖中也出現了3-K的峰，這表明配合物3和4之間存在化學平衡。該化學平衡證實了鐵對苯環C-H鍵的氧化加成是可逆的（圖2a）。當向4-Na的THF溶液中添加金屬鈉和15c5時，在室溫下靜置幾小時，4-Na的紫色溶液會慢慢變綠。核磁數據證明了一價鐵配合物[LFePh][Na(15c5)]（6-Na）的生成。當添加強Lewis酸BPh3時，4-Na中的氫負離子則被轉移到BPh3上，生成已知化合物5和[Na(15c5)][H-BPh3]，而5最終被3或者鈉還原為6-Na（圖2b）。在研究了苯環的活化後，作者把目光轉向了N2的活化（圖3）。首先，作者在N2氣氛下改變溫度，發現6-Na的紫外可見吸收（UV-vis）光譜圖和穆斯堡爾譜都會發生變化；而在Ar氣氛下，相應的譜圖都沒有發生改變（圖3a、3b），這表明鐵配合物6-Na可以與N2結合。接著，作者進行了晶體學驗證，即在-78 °C下將鉀類似物6-K冷卻3 h，得到N2配合物7-K，其X-射線晶體數據顯示N2的一個氮原子孤對電子與鐵原子配位，整個配合物為四面體構型（圖4）。隨後，作者向氮氣配合物7-K溶液中添加了不同的矽基Lewis酸。當使用兩當量Me3SiBr時，配合物7-K直接被轉化為肼絡合物LFe(N(Ph)N(SiMe3)2)（8），表明了烴基從金屬中心遷移到N2的α-位，這是形成甲矽烷基化苯胺的關鍵之處。繼續向8中添加過量的Me3SiBr和還原劑鈉時，8則被還原為三甲基矽基保護的苯胺。如果向7-K中添加位阻更大的三異丙基矽三氟甲磺酸鹽（TIPSOTf），配合物7-K則被轉化為中間體9，其晶體結構顯示苯基並未遷移，表明氮原子與矽基Lewis酸的配位發生在苯環遷移之前（圖3c）。接著，向9中添加過量的Lewis酸Me3SiOTf和還原劑鈉，9也會被還原為苯胺衍生物，收率14%。至此，雖然作者已經得到了目標產物苯胺，但是這些數據並不能說明該過程是一個催化循環的過程。為了回答該問題，作者向中間體8的溶液裡添加了甲苯。因為最初的反應原料為苯，如果添加甲苯後也能得到基於甲苯的胺類衍生物，則證實了在第一輪反應後，鐵配合物仍然具有反應活性，可以繼續參與下一輪循環，從而符合催化的定義。實驗結果表明，在添加甲苯後，得到了基於甲苯的胺化產物，從而證明了該反應是一個催化過程。在此基礎上，作者提出了如下的催化循環（圖4）。首先，配合物1'在鈉還原條件下與苯反應生成一價鐵中間體2，後者可以被過量的鈉進一步還原為零價鐵中間體3。通過零價鐵中間體對苯環C-H鍵的氧化加成，3被轉化為中間體4。隨後，失去氫負離子生成中間體5，後者進一步被還原為一價鐵中間體6，與此同時產生了一個可以與N2結合的空位，並與N2結合生成中間體7，在強Lewis酸作用下，N≡N三鍵被活化，中間體7上的苯環發生遷移進而生成中間體8。在還原性條件下，中間體8中的N-N鍵被還原從而生成目標產物（苯胺衍生物）和配合物1'，後者繼續參與催化循環。在確定催化循環後，作者對兩個起始原料苯環和N2進行了同位素標記實驗（圖5）。當在15N2氣氛下進行反應時，氣相色譜-質譜分析顯示反應生成的苯胺衍生物Ph15N(SiMe3)2中含有15N，表明了N2是產物N原子的來源；同樣，當使用C6D6作為反應底物時，反應生成的苯胺衍生物(C6D5)N(SiMe3)2中含有五個D原子，表明了苯是產物苯基的來源。最後，作者研究了其他常見的苯的同系物的反應活性。苯為底物時，目標產物苯胺衍生物的產率為68%；甲苯為底物時，產物為對位、間位混合物，總產率為61%；鄰二甲苯為底物時，反應僅僅得到12%的間位胺化產物。圖5. 同位素標記實驗及其他底物。圖片來源：Nature在這篇文章中，Holland課題組報導了一個鐵配合物為催化劑、苯和氮氣作為反應原料來合成苯胺衍生物的新反應。雖然之前報導的許多熱驅動、電驅動和光碟機動的金屬偶聯反應以及非經典的胺化反應（比如利用環己酮和胺來合成苯胺，Nature, 2020, 584, 75–81，點擊閱讀詳細），已經大大簡化了苯胺化合物的合成步驟，但是如果僅僅從反應原料的角度來說，利用苯和氮氣來合成苯胺顯然更具有吸引力。考慮到反應是用廉價易得的鐵催化劑，該反應顯然具有成為一個「Dream Reaction」的潛質。但是，該反應不僅需要用到活性極強的還原劑鈉以及強Lewis酸，還需要嚴格無水無氧以及低至-100 ℃的反應條件，從實際操作角度來講，該方法在短期內還不具有合成應用價值。儘管如此，該反應無論是在鐵催化領域、固氮領域還是碳氫鍵活化領域，都可以稱得上一個裡程碑式的工作。最後分享一個小插曲。筆者在寫這篇文章時，發現了文中圖5b和正文中的相關描述並不一致。在正文中，作者意指圖5b為C6H6 和C6D6（1:1）的胺化反應，圖5c為苯、甲苯及鄰二甲苯的胺化反應。但實際上圖5b卻是苯同系物的反應。顯然，作者漏掉了5b並把5c標記成了5b。在發現該錯誤後，筆者向通訊作者Holland教授發送了提醒郵件，僅僅幾分鐘後，筆者就收到了Holland教授的回覆，不禁感嘆其效率之高。Coupling dinitrogen and hydrocarbons through aryl migrationSean F. McWilliams, Daniël L. J. Broere, Connor J. V. Halliday, Samuel M. Bhutto, Brandon Q. Mercado, Patrick L. HollandNature, 2020, 584, 221–226, DOI: 10.1038/s41586-020-2565-5https://www.x-mol.com/university/faculty/1292本文版權屬於X-MOL（x-mol.com），未經許可謝絕轉載！歡迎讀者朋友們分享到朋友圈or微博！
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