被譽為醫藥界的"研發一哥"的恆瑞醫藥，其動態總是引人注目。就在12月13日，CDE官網顯示恆瑞醫藥又一個1類新藥SHR5126片臨床申請獲受理。
數據來源：CDE官網
SHR5126
關於SHR5126，目前恆瑞醫藥披露的信息並不多，唯一清楚的是它是腺苷受體A2aR（A2a Receptor）抑制劑。這一信息由恆瑞醫藥全球研發總裁張連山在今年1月19日舉辦的首屆恆瑞腫瘤免疫全國高峰論壇上所做匯報（《恆瑞在腫瘤免疫領域的研發歷程與未來布局》）中披露。當時匯報的信息顯示該藥物預計將於今年第二季度申報臨床。
數據來源：雪球
A2aR抑制劑作用機制
近年來，關於免疫檢查點（immune checkpoint）抑制劑的市場越來越火爆，大量藥企的PD-(L)1抑制劑或CTLA4抑制劑上市，無數腫瘤腫瘤患者獲益，然而還是有大部分患者對免疫檢查點抑制劑響應不佳，無法從治療中獲益。一直以來，如何激活，釋放或增強針對腫瘤的免疫響應成了藥物科學家的目標，A2aR抑制劑的產生就是這些努力的成果之一。
A2aR抑制劑的抗腫瘤功能主要通過與腺苷競爭性的結合A2a受體實現。腺苷是一種在腫瘤微環境中高水平產生的免疫抑制代謝物，腫瘤微環境中缺氧，高度細胞更新以及CD39和CD73的表達都是腺苷生產的重要因素。其可通過與免疫細胞上表達的G蛋白偶聯腺苷受體（G-protein-coupled adenosine receptors）A2a受體結合，抑制免疫細胞的免疫反應，從而使腫瘤細胞獲得免疫逃逸。而A2aR抑制劑則可通過與腺苷競爭性的結合A2a受體，使免疫細胞保持免疫活性，實現對腫瘤細胞的殺傷[1]。A2aR抑制劑的這一作用機制表明，將其與免疫檢查點抑制劑聯合使用後可能會產生1+1＞2的效應。
A2aR抑制劑作用機制 數據來源：Oncohema Key
A2aR抑制劑臨床進展
目前，全球範圍內臨床進展較為超前的A2aR抑制劑有AZD4635、CPI-444、AB928、PBF-509等[2]。
1、AZD4635由阿斯利康（AstraZeneca）開發，目前進入II期臨床的適應症有前列腺癌和非小細胞肺癌（NSCLC），與其聯合使用的藥物主要有Durvalumab（PD-L1抑制劑）及Oleclumab（CD73抑制劑）。
2、CPI-444由Corvus與羅氏開發，目前進入II期臨床的適應症有非小細胞肺癌（NSCLC），與其聯合使用的藥物主要有Atezolizumab（PD-L1抑制劑）、Pembrolizumab（PD-1抑制劑）。
3、AB928由Arcus Bioscience開發，目前尚未進入II期臨床，主要針對的適應症有胃食管癌或結腸直腸癌、乳腺癌或卵巢癌及非鱗非小細胞肺癌（Nonsquamous NSCLC），與其聯合使用的藥物主要有AB122（PD-1抑制劑）、IPI-549（PI3K-γ抑制劑）、mFOLFOX化療等。
4、PBF-509由諾華（Novartis）開發，目前進入II期臨床的適應症有非小細胞肺癌（NSCLC），與其聯合使用的藥物主要有PDR001（PD-1抑制劑）。
目前，不論是國內還是國外，對A2aR抑制劑的開發均處在較為初步的階段，巨大的市場空白有待填充，期待藥企在這一領域的開拓，為腫瘤患者提供更多希望。
參考資料：
[1] Robert D. Leone et al. Targeting adenosine for cancer Immunotherapy. J Immunother Cancer.2018; 6 (1):57.
[2] www. ClinicalTrials.gov
原標題：新藥 | 恆瑞醫藥1類新藥A2aR抑制劑SHR5126申報臨床！