中藥要想以藥品形式不經純化進入美國，植物藥是唯一的路徑。闖關FDA路上，中國藥企波折重重。
在「推進中醫藥現代化，讓中醫藥走向世界」的政策下，中醫藥出海正迎來新的選擇。
年初，阿斯利康與綠葉製藥籤署協議，正式獲得中成藥血脂康膠囊在中國大陸地區的獨家推廣權，開啟了大型跨國藥企切入中成藥的先例。
3月24日，阿斯利康與綠葉製藥籤署新一輪戰略合作備忘錄，宣布達成關於建立中成藥血脂康膠囊在中國以外市場的戰略合作意向，加速推動血脂康的國際化進程。
「我們一直在考慮海外市場怎麼做，從綠葉製藥角度來講，血脂康本身有過走向國際的計劃。」綠葉製藥集團總裁楊榮兵對21世紀經濟報導表示，「幫助我們實現這個計劃，阿斯利康是一個非常好的合作夥伴。」
阿斯利康近年來在中國高速發展，被業界認為是最為「本土化」的跨國藥企，但籤下中成藥血脂康的合作也令人意外。
阿斯利康全球執行副總裁、國際業務及中國總裁王磊解釋說，「血脂康首先是一個好藥，第二是一個中藥，療效確切、安全性比較好。從整體戰略來講，阿斯利康在中國的心血管排名比較靠前，有降血脂、降血壓和冠心病、抗凝的藥物，符合公司長期在中國甚至是全球的戰略。我們和綠葉製藥合作血脂康不僅在中國非常有信心，繼續到美國、歐洲去做臨床開發，我們也充滿信心。」
中醫藥的標準化和「走出去」在近年來是一大難點也是一大熱點，如何摸索出符合多元化發展要求的有效路徑還有待深入探討。
「中醫藥的發展應立足國內又放眼世界，國內的文化環境比較好，有民眾基礎。一旦你要走到更大的環境中去，標準化是一個必然趨勢。標準建設本身是開放和發展的，豐富與完善需要有不斷進步的過程，更需要科學的策略，尤其要找到既符合中醫藥內涵又符合標準要求的方法。」3月30日，在復旦大學EMBA醫療健康產業協會論壇上，上海中醫藥大學副校長、上海市中醫藥學會會長胡鴻毅對21世紀經濟報導表示，「要找到合理的路徑很關鍵，如安全性問題，要把這些基礎性標準化做好，才有利於中醫藥廣泛走出去。但也要看產業發展定位，中醫藥的標準化和出海是一個長期戰略之路，不能忽視，不能懈怠，要敏銳但是也不能太著急。」
中外合作
血脂康是綠葉的專利中藥，用於高脂血症治療，也是綠葉的王牌銷售產品之一。
據阿斯利康方面提供的資料顯示，該產品已上市二十多年，包括中國冠心病二級預防研究(CCSPS)等大型臨床循證醫學研究均證實：血脂康能夠抑制膽固醇合成，並顯著降低冠心病患者總死亡率、冠心病死亡率以及心血管事件發生率。血脂康聯合依折麥布的臨床研究結果顯示：無論是血脂康單用。還是與依折麥布聯用，均可顯著降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，聯用後的LDL-C降幅可達到45%。
根據IQVIA數據，心血管系統相關藥品構成2018年中國第二大藥品市場。2018年中國高脂血症、降低血液中膽固醇/甘油三酯及低密度脂蛋白膽固醇藥品的市場總值估計約為人民幣162億元。
綠葉曾經帶著血脂康在多年前就叩響了美國食藥監局(FDA)的大門。2013年1月，血脂康美國II期臨床研究公布。但綠葉之後並沒有接著做三期臨床，楊榮兵對21世紀經濟報導表示，「臨床數據是公開的，是可以正式發表的數據。很重要的原因是綠葉製藥在這個過程中一直在尋找商業夥伴，希望能夠有合適的夥伴一起推廣。」
在血脂康之前，2018年6月，綠葉先收購了阿斯利康中樞神經產品思瑞康(富馬酸喹硫平片)和思瑞康緩釋片(富馬酸喹硫平緩釋片)在全球51個國家和地區的業務。
綠葉找阿斯利康是為了全球化市場的拓展，而對於阿斯利康來說，還有國內市場的考量。
在降血脂領域，阿斯利康在國內上市的藥物有瑞舒伐他汀，但在「4+7帶量採購」中，浙江京新藥業以21.8元/盒(10mg×28片)、降價76%中標了瑞舒伐他汀。業界有觀點認為阿斯利康拿下血脂康的推廣權，是為了換賽道再起跑。
「瑞舒伐他汀歸類為強效他汀，心梗以後的患者當然應該首選，是屬於二級預防。」王磊對21世紀經濟報導表示，「在初級預防和二級預防中不耐受的、包括想終身服藥的，我覺得血脂康的位置還是非常多的，而且這個市場的患者是非常巨大的，這兩個藥絕對不是互相矛盾，而是相輔相成的。」
至於血脂康的推廣團隊，王磊介紹，「因為我們覆蓋面比較廣，目前推廣團隊基本用的阿斯利康心血管業務的團隊和社區、縣醫院、零售團隊，涉及兩千到三千人左右，跟目前阿斯利康的產品結合度比較高。再結合一部分從綠葉製藥血脂康轉過來的人員。」
至於未來國際市場的開發，王磊表示，「非常希望血脂康在FDA做三期臨床進一步論證。目前血脂康在很多亞洲國家與地區已經在賣，接下來在亞洲中藥傳統比較深的國家我們也會逐步開始推廣。」
叩開FDA大門？
中醫藥出海、得到各國藥監機構的批准上市是最核心的路徑之一。中藥在FDA是作為植物藥來審評審批的，FDA目前為止也只批准了VEREGEN(中國茶多酚)和FULYZAQ(MYTESI/Crofelemer)兩個植物處方新藥的上市。
中藥要想以藥品形式不經純化進入美國，植物藥是唯一的路徑。闖關FDA路上，中國藥企波折重重。
鬧出多項風波的天士力的複方丹參滴丸，是全球首個完成FDA Ⅲ期臨床研究的複方中藥製劑，主要用於預防和治療心血管疾病的現代創新複方中藥。1998年通過 FDA 的第一次臨床研究(IND)申請，至今未獲得上市。
2018年12月21日，天士力公告稱收到FDA關於開展複方丹參滴丸臨床試驗特殊方案審評的批准函，天士力由此將在美國啟動一項多中心、雙盲、隨機對照的臨床試驗，再次驗證其對治療慢性穩定性心絞痛的有效性和安全性，以滿足新藥申報要求。
天士力稱複方丹參滴丸作為全球首例複方中藥申報美國 FDA 新藥上市的研究工作，是一個長期系統工程。該項目在美國進行新藥申報在藥政評審決策、相關研發進展及結果、未來產品上市以及上市後市場競爭形勢均存在諸多不確定性。
「美國FDA監管的藥品包括化藥和生物藥，植物藥其實屬於化藥範疇來監管。FDA監管藥品的中心稱CDER，另一個和中藥相關的中心是CFSAN，監管食品、膳食補充劑、化妝品等。」前FDA藥理毒理審評員、植物藥審評專家負責人竇金輝在接受21世紀經濟報導採訪時解釋，CDER監管的植物藥屬於特殊的化藥，一般化藥小分子要求的純度高，可以到98%、99%甚至更高。
在植物藥審評上，在植物藥審評上，更強調安全有效和質量可控。每個批次間的質量要一致和活性及臨床效果一致。但「這個質量一致的原則跟化藥的純度不一樣，化藥大部分能做到99%趨向於100%，但植物藥做不到這一點，或者不需要做到這麼純。」
FDA對於植物藥的指南從2000年開始出臺討論稿到2004年定稿。「美國的FDA植物藥是比較獨特的審評團隊。生藥學或者中藥鑑定專業是團隊所需要的核心學科。」竇金輝介紹，植物藥臨床試驗是比較多的，「一年大約有40個IND，大部分是二期臨床。」
血脂康也相當於植物藥，大米紅曲發酵形成的產品可以作為植物藥研究。
竇金輝強調，植物藥的審批包括安全、有效、可控等方面，「需要強調的是治療疾病的臨床效果，這需要有大樣本量的研究，這是一個挑戰。即便我們認為有效或者說在中醫藥實踐中是有效的，仍然需要有足夠樣本量來臨床驗證。」
如何評價質量的可控是植物藥的一個關鍵點，臨床的安全性、有效性和其他的化藥沒有區別，「植物藥可控在於要控制原藥材、中間體和工藝流程。比如青蒿要從種地開始，從選擇種子到怎樣栽培、採集，到中間體需要的提取。如果進一步純化的話，工藝流程也要控制來生產『青蒿植物藥』。中藥部分純化的叫做有效部位。中藥質量控制最難做的是複方粗提物，像連花清瘟有13味中藥。」
但是FDA並不因為成分複雜而對複方植物藥採取不支持的態度。「FDA沒有排斥中藥，不管是中藥還是南美藥、歐藥或者印度藥，都可以走植物藥這條路。FDA給民族藥或中草藥有鼓勵措施，鼓勵有安全使用經驗的產品直接進入二期臨床來觀察初步治療效果。」
中國企業與FDA溝通上的障礙也越來越小，但是對植物藥研發的優勢和挑戰，許多廠家仍然理解不透。「找到一個青蒿素或紫杉醇是一種新化藥路線，複方和有效組分是另一個平行的植物藥NME研發軌道。對中藥來說，植物藥IND只是一個開始。在美國FDA批准上市的植物藥是中藥國際化的制高點，也可以給中藥行業走向世界提供很好的機遇。」
胡鴻毅認為，「中藥進入美國市場，如果獲得FDA批准意味著它在國際認可上走出了漫長之路的關鍵一步，但作為主流的一線用藥還有很長的路要走，很多工作不能僅僅停留在概念層面上，必須有實質性的多元化策略。」
除了得到監管的認可，中醫藥出海亟待更加多元化的嘗試和路徑。
竇金輝認為，「當今中藥出口最多的是膳食補充劑，這也是中藥國際化的一個途徑。中藥成為美國FDA批准上市植物藥還有待零的突破，也是我們新藥研發的主攻目標。」
（文章來源：21世紀經濟報導）
(責任編輯：DF387)