作者：Mary
Selinexor由KaryopharmTherapeutics研發，於2019年7月3日獲美國食品藥品監督管理局(FDA)批准上市，商品名為Xpovio®。2018年5月24日，KaryopharmTherapeutics與德琪醫藥籤訂協議，德琪醫藥擁有在中國大陸和澳門開發和商業化Selinexor的所有腫瘤適應症的權利。Selinexor是一種核輸出蛋白-1(XPO1)拮抗劑，與低劑量的地塞米松聯合用於治療5種現有療法耐藥的復發難治性骨髓瘤(rrMM)，此類患者既往已接受了以下治療，即2種蛋白酶體抑制劑(PIs)—Velcade®(硼替佐米)和Kyprolis®(卡非佐米)，2種免疫調節劑(IMiDs)— Revlimid®(來那度胺)和Pomalyst®(泊馬度胺)以及CD38單克隆抗體 Darzalex®(daratumumab)。他們至少對1種PI、1種IMiD和Darzalex®及最新接受的療法耐受。結合這個新藥，小編利用藥渡資料庫梳理了核輸出蛋白XPO1靶點藥物的全球市場格局，供大家參考。
圖1.Selinexor產品
Selinexor簡介
圖2.Selinexor的結構（數據來源：藥渡資料庫）
圖3.Selinexor的基本信息（數據來源：藥渡資料庫）
Selinexor的臨床數據
有效性：Selinexor能夠得到FDA加速批准，主要是基於關鍵II期的STORMPart2（NCT 02336815）臨床試驗。STORMPart2試驗目的是評價80mgSelinexor與20mg地塞米松（每周兩次，第1天和第3天給藥）聯合用於復發難治性骨髓瘤（rrMM）患者的療效。入組的122名患者先前已接受過三種或多種抗骨髓瘤治療方案，即糖皮質激素、2種蛋白酶體抑制劑（PIs）—Velcade®（硼替佐米）和Kyprolis®（卡非佐米）、2種免疫調節劑（IMiDs）—Revlimid®（來那度胺）和Pomalyst®（泊馬度胺）以及CD38單克隆抗體Darzalex®（daratumumab），並且產生耐藥。結果顯示，Selinexor與低劑量的地塞米松聯合用藥，在83名復發性骨髓瘤患者中具有更高的收益風險比，其總客觀緩解率（ORR）為25.3%（95％CI：16.4,36），中位響應持續時間為3.8個月。
不良反應：最常見的不良反應是會引起血小板減少，疲勞，噁心，貧血，白細胞計數低（白細胞減少），體重下降，發燒，腹瀉，嘔吐，低鈉血症，中性粒細胞減少，白細胞減少，便秘，頭暈，失眠，味覺障礙，視力模糊等。
XPO1靶點概述
核輸出蛋白1 (exportin 1，XPO1) ，也稱為CRM1(chromosomal maintenance 1) ，是karyopherin-β家族最重要的出核轉運受體之一，負責超過240種蛋白的出核轉運，其中包括了多種抑癌基因蛋白(tumor suppressor proteins，TSPs)，如P53、P73和FOXO1等；生長調節蛋白(growth regulatory proteins，GRPs), 如IκB、Rb、P21、P27、BRCA1和APC等；以及抗凋亡蛋白，如NPM、survivin和AP-1等。在細胞核內，XPO1和RanGTP與含有NES(aleucine-rich nuclear export signal)的貨物蛋白結合，形成穩定的出核轉運複合體，並通過XPO1與核孔蛋白的相互作用，穿越核孔複合體中央通道;進入細胞質後，在RanGAP的作用下，RanGTP被水解為RanGDP，出核轉運複合體解聚，貨物蛋白被釋放。
在特定的腫瘤細胞中，XPO1過量表達，並導致多種TSPs、GRPs 及抗凋亡蛋白發生亞細胞定位及功能的紊亂，從而抑制腫瘤細胞的凋亡進程，促進腫瘤的發生發展。XPO1作為抗癌治療的潛在靶標，通過抑制XPO1的出核轉運過程，阻止TSPs、GRPs及抗凋亡蛋白的過度出核轉運，從而保持核內有效濃度並發揮抑癌作用。
圖4. XPO1介導的蛋白出核轉運機制
全球上市及臨床在研的XPO1靶點藥物
圖5.按研發階段統計XPO1靶點藥物數量（從藥渡資料庫整理）
表1.全球上市及臨床在研的XPO1靶點藥物
目前僅有1款可作用於XPO1靶點的藥物獲批上市。Selinexor是第一款也是唯一一款被FDA批准用於治療2種蛋白酶體抑制劑（PIs）、2種免疫調節劑（IMiDs）和CD38單克隆抗體均治療失敗的復發難治性骨髓瘤（rrMM）的創新藥。鑑於KaryopharmTherapeutics與德琪醫藥籤訂了協議，德琪醫藥擁有在中國大陸和澳門開發和商業化Selinexor的所有腫瘤適應症的權利。今年德琪醫藥宣布，Selinexor已獲得2個國家藥品監督管理局的臨床批件。臨床試驗CTR20190858主要目的是評估Selinexor治療復發難治多發性骨髓瘤安全及有效性；臨床試驗CTR20190882研究Selinexor用於治療復發難治瀰漫大B淋巴瘤的安全性和有效性。Selinexor在中國順利獲得臨床批件，給同樣亟需創新療法的復發難治性骨髓瘤中國患者帶來了新希望。
Verdinexor同樣是由KaryopharmTherapeutics研發的，用於治療流感病毒，目前處於臨床II期。其具有與一般抗病毒藥物不同的廣譜抗病毒作用，擁有全新的雙重機制，抑制生命周期對XPO1有依賴的病毒的複製，同時通過消除細胞因子介導達到炎症的緩解。
圖6.Verdinexor治療流感病毒感染的作用機制
此外，還有三款處於臨床I期的XPO1靶點藥物，其中Eltanexor和BIIB-100也是由KaryopharmTherapeutics開發的。目前，BIIB-100（KPT-350）已被百健公司收購，正在進行肌萎縮性脊髓側索硬化症適應症研發的臨床I期階段。在一些ALS病例中，由突變體C9orf72基因產生的異常RNA會阻礙RanGAP介導的核輸入，導致蛋白質在應激顆粒中累積。而BIIB-100通過與XPO1靶點結合，可以調節蛋白的核轉運，從而減少應激顆粒的堆積。CBS9106是由CanBas、Stemline兩個公司共同合作開發的，正在進行I期臨床試驗。
圖7.BIIB-100（KPT-350）治療肌萎縮性脊髓側索硬化症的作用機制
不難看出，KaryopharmTherapeutics是XPO1靶點藥物的龍頭企業，該企業擁有獨特的選擇性核輸出技術，利用計算機模擬合成一系列XPO1小分子抑制劑，包括上述的Selinexor、Verdinexor、Eltanexor、BIIB-100，該類化合物通過一種可逆及高選擇方式結合XPO1的第528位半胱氨酸殘基，從而促進癌細胞凋亡。
Karyopharm公司是一家專注於全球創新藥開發的生物醫藥公司。公司以核輸出蛋白抑制劑相關靶點進行創新藥物的開發，其在研的上述藥物，除了通過單藥及聯合用藥治療多種腫瘤外，也在神經退行性病變、炎症、自身免疫性疾病、病毒感染等多種疾病方面也表現出生物活性。
德琪醫藥簡介
德琪醫藥是一家專注於臨床新藥開發的創新生物製藥公司。德琪立足中國和亞太地區，通過從早期到後期的臨床在研產品的開發和引進全球已上市的成熟產品，將最尖端的創新療法帶給患者。其擁有的產品管線涵蓋實體腫瘤、血液腫瘤和病毒感染三大治療領域，主要聚焦於腫瘤創新藥物的開發和聯合治療。
該公司在2018年與KaryopharmTherapeutics啟動戰略合作，共同開發四款處於臨床研究階段的創新藥物。四款藥物包括三款XPO1靶點的SINE抑制劑，和一款PAK4和NAMPT雙靶點抑制劑。德琪醫藥獲得了Selinexor和Eltanexor在中國大陸和澳門的開發和商業化權利；Verdinexor和KPT-9274在中國大陸、澳門、臺灣、香港、韓國和東南亞國家協會成員國的開發和商業化權利。
圖8. 德琪醫藥公司產品管線
總結
Selinexor是唯一一款被FDA批准用於治療2種蛋白酶體抑制劑（PIs）、2種免疫調節劑（IMiDs）和CD38單克隆抗體均治療失敗的復發難治性骨髓瘤（rrMM）的創新藥，為該類病患者提供了全新的治療方案。
Karyopharm Therapeutics利用其獨特的選擇性核輸出技術，開發了多款XPO1靶點抑制劑，和一款PAK4和NAMPT雙靶點抑制劑，在核輸出蛋白抑制劑相關靶點的創新藥物研發領域處於全球領先地位。
德琪醫藥通過外部合作的方式，利用其豐富的臨床研發，新藥監管以及市場經驗，在中國等亞太國家及地區，為具有高發病率和迫切研究需求疾病領域的患者帶來了創新的醫療手段和治療方法。
縮略詞：
XPO1：Exportin 1; 核輸出蛋白-1
rrMM: Relapsed/Refractory Multiple Myeloma; 復發難治性骨髓瘤
PIs:Proteasome Inhibitor; 蛋白酶體抑制劑
IMiDs：Immunomodulator；免疫調節劑
TSPs: Tumor Suppressor Proteins，抑癌基因蛋白
GRPs: Growth Regulatory Proteins，生長調節蛋白
NES: a Leucine-rich Nuclear Export Signal;富含亮氨酸的核輸出信號
SINE：Selective Inhibitor of Nuclear Export；選擇性核輸出抑制劑
參考文獻：
[1]藥渡資料庫：https://data.pharmacodia.com/
[2]Karyopharm官網：http://www.karyopharm.com
[3]德琪醫藥官網：http://www.antengene.com
[4]Canbas官網：https://www.canbas.co.jp/
[5]Stemline官網：https://stemline.com/
[6]Expression, function, and targeting of the nuclear exporter chromosome regionmaintenance 1 (CRM1) protein[J]. Pharmacology & Therapeutics, 2015,153:S0163725815001163.
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[10] 劉沁穎，應敏剛，鄭秋紅. 出核轉運抑制劑的抗腫瘤臨床轉化研究進展[J].中國腫瘤生物治療雜誌，2016,23(1):106-113.
[11] WidmanD G , Gornisiewicz S , Shacham S , et al. In vitro toxicity and efficacy ofverdinexor, an exportin 1 inhibitor, on opportunistic viruses affectingimmunocompromised individuals[J]. PLoS ONE, 2018, 13(10).
[12] www.sciencemag.org
[13] FDA、CDE官網
原標題：首款XPO1核輸出蛋白抑制劑上市，德琪醫藥加速布局國內市場