Karyopharm Therapeutics是一家臨床階段的製藥公司，專注於發現和開發針對核轉運及相關靶標的首創新型療法，用於治療癌症及其他重大疾病。近日，該公司宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已受理其selinexor的新藥申請（NDA）並授予了優先審查資格*，同時已指定處方藥用戶收費法（PDUFA）日期為2019年4月6日。
此次NDA旨在尋求FDA加速批准該藥用於對5種現有療法耐藥的高度難治性多發性骨髓瘤（MM）患者的治療。具體而言，5種療法耐藥的患者是指既往已接受了2種蛋白酶體抑制劑（PIs，Velcade[bortezomib，硼替佐米]和Kyprolis[carfilzomib，卡非佐米]）、2種免疫調節藥物（IMiDs，Revlimid[lenalidomide，來那度胺]和Pomalyst[pomalidomide，泊馬度胺]）、1種抗CD38單克隆抗體藥物Darzalex（daratumumab，達雷木單抗）以及烷化劑，並且其疾病對糖皮質激素、至少1種PI、至少1種IMiD、Darzalex及最新接受的療法難治。
FDA在受理通知書中表示，目前正計劃召開專家諮詢委員會會議討論selinexor的NDA。在美國，該藥物此前已被FDA授予治療5重難治性MM的孤兒藥資格和快速通道資格。如果獲批，Karyopharm公司計劃最早在2019年上半年將selinexor推向市場。歐洲方面，該公司已計劃在2019年初向歐洲藥品管理局（EMA）提交一份上市許可申請（MAA），尋求有條件批准selinexor用於上述相同的適應症。
Karyopharm公司創始人、總裁兼首席科學官Sharon Shacham博士表示，作為一種具有新穎作用機制和令人信服的臨床特徵的潛在新療法，selinexor如果獲批，將為高度耐藥的、5重難治的MM患者群體提供一個非常有意義的治療選擇，這類患者對當前的MM標準療法已不再產生反應。FDA受理NDA並授予優先審查資格標誌著該藥物臨床開發項目的重要裡程碑，並進一步強調了該類患者群體中存在的顯著未滿足的巨大醫療需求。我們將在審查過程中與FDA密切合作，儘快把這款創新療法帶給患者。
首創口服SINE XPO1抑制劑，德琪醫藥引入中國市場開發
selinexor是一種首創、口服、核輸出選擇性抑制劑（Selective Inhibitor of Nuclear Export，SINE）化合物，通過結合併抑制核輸出蛋白XPO1（又名CRM1）發揮作用，導致腫瘤抑制蛋白在細胞核內積累，這將重新啟動並放大它們的腫瘤抑制功能，導致癌細胞選擇性凋亡，同時不會對正常細胞造成顯著影響。
此次NDA的提交，是基於一項IIb期臨床研究STORM的數據。該研究是一項國際性、多中心、單組研究，評估了selinexor聯合低劑量地塞米松的療效和安全性。該研究入組了122例既往已過度治療（先前已接受治療方案的中位數為7）且對5種不同療法產生耐藥的難治性MM患者。研究中，患者接受selinexor（80mg，口服，每周2次）聯合低劑量地塞米松（20mg，每周2次）治療。
數據顯示，selinexor在這類高度難治性MM患者中具有可預測和可管理的耐受性，安全性研究與以往一致。selinexor與低劑量地塞米松治療的總緩解率（ORR）為26.2%（n=32），包括2例嚴格的完全緩解（sCR）、6例非常好的部分緩解（VGPR）、24例部分緩解（PR）。2例sCR患者為微小殘留病（MRD）陰性，其中一例在1x10-6水平，另一例在1x10-4水平，這在5種難治性群體中尤為重要。先前接受過Darzalex聯合治療（n=86）的患者中的ORR為29.1%；病情穩定或好轉的患者中的疾病控制率為78.6%。所有臨床反應均經獨立審查委員會（IRC）證實。中位無進展生存期（PFS）為3.7個月，中位緩解持續時間為4.4個月（範圍：＜1個月至9.9個月）。整個研究群體的中位總生存期（OS）為8.6個月。約40%的患者至少獲得最小應答（MR），這一患者群體中的中位OS為15.6個月，而在病情進展或不可評估的患者中的中位OS僅為1.7個月，數據具有統計學顯著差異（p＜0.0001）。在對selinexor治療無應答的患者中的較短的中位OS與進入該研究中的已過度治療且缺乏有效療法的患者群體中的OS數據一致。
在整個研究群體中，口服selinexor的副作用通常是可預測的，並且往往通過劑量調整和/或支持性護理進行管理，其安全性結果與之前報導的其他selinexor研究中的安全性數據一致。最常見的非血液治療相關不良事件（AE）主要是1/2級，包括疲勞（70%）、噁心（69%）、厭食（52%）、體重減輕（47%）。最常見的3/4級AE為細胞減少（血小板減少[54%]和貧血[29%]）並且一般與臨床後遺症無關。未觀察到明顯的主要器官毒性，出血率和感染率均很低。
迄今為止，在臨床研究中已有超過2600例患者接受了selinexor的治療。目前，Karyopharm公司也正在多個中期、晚期臨床研究中評估selinexor治療一系列血液系統惡性腫瘤和實體瘤的潛力，包括多發性骨髓瘤（3個臨床研究：BOSTON，STORM，STOMP）、瀰漫性大B細胞淋巴瘤（SADAL研究）、脂肪肉瘤（SEAL研究）、子宮內膜癌（SIENDO研究）、膠質母細胞瘤（KING研究）。
值得一提的是，今年5月底，德琪（浙江）醫藥科技有限公司與Karyopharm公司達成戰略合作，共同開發4款處於臨床開發階段的口服創新藥，其中包括3款處於不同臨床階段的SINE XPO1抑制劑：selinexor、eltanexor、verdinexor，以及一款PAK4和NAMPT雙靶點抑制劑KPT-9274。
根據協議，德琪醫藥將擁有在中國大陸和澳門開發以及商業化selinexor和eltanexor所有腫瘤適應症的權利、以及在中國大陸、澳門、臺灣、香港、韓國和東南亞國家協會成員國開發以及商業化KPT-9274所有腫瘤適應症、verdinexor非腫瘤適應症的權利。若Karyopharm公司選擇開發及商業化verdinexor腫瘤適應症，德琪醫藥擁有在協議約定區域內開發及商業化verdinexor腫瘤適應症的權利（詳見：發力血液腫瘤領域：德琪醫藥與Karyopharm Therapeutics合作）。
*優先審查資格是FDA創立的一個新藥審查通道，授予能夠在治療、診斷或預防疾病方面與已上市藥物相比具有顯著改善的藥物，獲得PRD的藥物，FDA將給予加速審查並在6個月完成審查，而非標準的10個月。(生物谷Bioon.com）