擁有夢想只是一種智力，實現夢想才是一種能力
對於華領醫藥創始人兼 CEO 陳力博士來說，「通過華領的實踐，讓整個中國的健康和醫藥產業能夠引領全球的發展」便是他念茲在茲的夢想。而今，葡萄糖激酶激活劑（簡稱 GKA）dorzagliatin 的單藥治療 2 型糖尿病患者的Ⅲ期臨床研究達到主要療效終點，令這一夢想照進現實又邁出了堅實的一步。
這項研究發現：dorzagliatin 單藥治療 24 周后，患者的糖化血紅蛋白相對基線降低 1.07%，顯著優於安慰劑，p 值小於 0.0001；治療 24 周期間低血糖發生率低於 0.5%，無藥物相關的嚴重不良事件發生。
尤其值得稱讚的是，這款全新作用機制的糖尿病藥物從立項、研發到各期臨床研究，均由中國科學家和臨床專家完成，真正實現了從 0 到 1 的突破，因此也堪稱是一款以中國患者為開發起點，擁有十足「中國基因」的糖尿病新藥。
中國糖尿病患者需要自己的首創藥物
糖尿病是迄今為止人類發現的最古老的疾病之一，四大文明古國在文獻典籍中對其都有過明確的記載。而今，糖尿病已經成為一種普遍存在的疾病，全球每 11 個成年人中就有一位罹患糖尿病。而在中國，每 10 個成年人就有 1 個糖尿病患者，已經成為全球糖尿病患者人數最多的國家。
與此相形對照的是，儘管自 1922 年胰島素進入糖尿病治療領域以來，包括促胰島素分泌類藥物、胰島素增敏劑類藥物以及降低葡萄糖重吸收類藥物在內的一代又一代糖尿病藥物不斷進入到臨床，但長久持續的血糖達標控制依舊未能實現。
對此，陳力認為，沿循舊有途徑解決這些未被滿足的醫療需求困難重重，唯有向新領域「拓荒」或能找到解決之道。建立在全新概念和機制，並且堅實臨床證據基礎上的 GKA dorzagliatin 的橫空出世，令他自信地表示，自己已經找到了「照亮前路的火把」。
陳力同時強調，在探尋前路的過程中，中國醫生的許多發現令他啟發良多。2010 年，中華醫學會糖尿病學分會時任主任委員、中日友好醫院楊文英教授及其研究團隊在「新英格蘭醫學雜誌」發表論文稱，中國糖尿病患者不再是 3600 萬，而是 9400 萬。這一震驚世人的數字意味著，中國一舉超越患者數排名第一的印度，尷尬地進入到「糖朝盛世」。
之所以有這樣的改變，是因為楊教授在流行病學研究時首次引入了新的糖尿病檢測方案——口服葡萄糖耐受試驗（OGTT）。在此前的臨床工作中，她觀察到中國糖尿病患者的某些特徵顯著不同於歐美人群，傳統判斷血糖異常與否的方法——空腹血糖——會漏掉大部分中國患者，但餐後血糖卻能將這些漏網患者一一打撈出來。
中國醫生對糖尿病事業的貢獻不止於此，此次在研 dorzagliatin Ⅲ期臨床研究的首席 PI、中華醫學會糖尿病學分會主任委員朱大龍就發現，相較歐美人群，中國人的胰島β細胞更加脆弱，胰島素分泌功能更易受損，並且β細胞功能的受損程度較胰島素敏感性下降程度更為顯著。
基於這些發現，人們已逐漸認識到中國人群中 2 型糖尿病發生的病理生理機制可能不同於其他國家，如何更好地控制餐後高血糖及保護胰島β細胞，研發適用於中國人群的糖尿病新藥尤為關鍵。
新藥研發道阻且長，但行則將至
提到華領醫藥與 dorzagliatin 的結緣，還要追溯到 50 年前。彼時，美國賓夕法尼亞大學 Franz Matschinsky 等科學家在小鼠的胰腺中發現了一種葡萄糖代謝酶，它與已知的己糖激酶具有非常不同的酶動力學特性，被稱為葡萄糖激酶（GK）。
在人體內，同樣存在 GK 的同源基因，用復旦大學中山醫院內分泌科主任李小英教授的話來講，GK 的功能就好比空調的溫控器，後者感知外界溫度的變化，並調控壓縮機適時運行，以維持房間溫度在一定範圍之內。而前者則是通過感知血糖濃度，進而調節胰島素和胰高血糖素的有序分泌，來保證血糖水平的穩定。
但在糖尿病患者體內，GK 表達水平僅有正常人的 20%－40%，活性受到嚴重損害，造成胰島素分泌時相晚於正常人，控糖器官對血糖變化不敏感，進一步加重胰島素抵抗。而 GK 激活劑 dorzagliatin 正是通過修復 GK 功能，加強肝糖原儲存、促進β細胞胰島素的早相分泌、在腸道促進 L 細胞 GLP-1 分泌，最終實現全方位的血糖穩態，從而發揮糖尿病治療效果。
華領醫藥於 2011 年 12 月從羅氏獲得 GKA 先導化合物 RO5552 的全球開發權和市場營銷權。相較今時之 dorzagliatin，當初的 RO5552 只是一顆有待萌芽的種子，尚不具備成為臨床候選藥物的條件。它在日後能否長成參天大樹，還需經歷重重的嚴苛考驗。
事實上，在研發 GKA 這條賽道上，並非華領醫藥這一位選手。同期有多家跨國公司都曾將自己的 GKA 推進至臨床試驗階段，Ⅰ期研究顯示，他們的 GKA 確可降低 2 型糖尿病者的血糖水平，但在見真章的Ⅱ期研究中，紛紛出現低血糖發生率高，GKA 降糖作用逐漸喪失等現象，這多半發生在用藥 1-3 個月期間。
友商的中途折戟並未減弱陳力的信心。如上文提及，GK 是血糖傳感器，其核心作用是根據血糖濃度的變化雙向調節內分泌功能，他發現這些失敗的 GKA 在原始設計上與這一核心作用存在衝突之處，只是狹隘地強調降糖，忽視 GK 的雙向調節作用，造成療效持續乏力且低血糖風險難以規避。
陳力介紹說，dorzagliatin 的獨特之處在於其具有獨特的酶動力學特徵，並且華領醫藥的開發理念聚焦於 GK 的核心作用，專註解決人體對血糖變化敏感性，修復血糖傳感器，有別於其他 GKA 單純降糖的目標。
另外，公司在製劑和生產工藝研究方面採用了先進的控釋技術，並在臨床試驗中探索其對胰島和肝臟 GK 功能的調節作用，並觀察胰島素、GLP1 和胰高糖素的變化情況。III 期臨床試驗證實 dorzagliatin 在臨床有效劑量下，具有血糖控制能力強、低血糖風險很小，改善胰島素分泌時相，提高人體葡萄糖敏感性的特性，有望實現治病於根的目的。
在這 8 年時間裡，陳力帶領華領醫藥的研發團隊，與中國醫生一起上下求索，先後完成了 dorzagliatin 關鍵藥理毒理試驗、口服藥物片劑的生產工藝開發，和Ⅰ、Ⅱ、及目前Ⅲ期單藥治療的 24 周臨床試驗。這一個個裡程碑式的時間點，在他心裡至今記憶猶新。如今 III 期試驗的成功令 dorzagliatin 突出重圍，再次驗證了陳力的敏銳判斷。
另外，他還介紹說，不同於傳統糖尿病，dorzagliatin 的「中國基因」在研發過程中得到了全面彰顯，即主要針對中國 2 型糖尿病患者的疾病發生和發展的特徵、遺傳背景、飲食和環境特點進行開發，並且對患者病因分門別類、「量病給藥」，對於中國患者胰島β細胞功能和胰島素分泌易於受損的特徵，dorzagliatin 的療效可謂切中肯綮。
陳力表示，接下來，在這些研究成果的基礎上，華領醫藥將立足中國，走向國際，希望 dorzagliatin 能夠幫助到全球更多的糖尿病患者。同時，基於血糖穩態調節這一作用機制，探索 dorzagliatin 的更多適應症，拓展其受益人群。
擁抱中國創新藥物發展的大時代
2016 年，中共中央、國務院正式印發《「健康中國 2030」規劃綱要》，明確指出，創新專利藥、中藥新藥、新型製劑、高端醫療器械等創新能力建設是重點發展領域，而且未來要形成一批具有較強創新能力和國際競爭力的大型企業，成為國民經濟支柱性產業。
面對國家的呼籲，華領醫藥予以了積極響應。
在身兼科學家與創業者雙重身份的陳力看來，研發「立足中國，服務中國, 乃至全球」的首創藥物與探索創新生物技術公司在中國發展道路同樣都是「中國基因」絢麗表達的體現。
早在華領醫藥成立初期，陳力就引入了頂級風投+優質專利+合作研發生產服務公司的開放式創新研發 VIC 模式。在這一合作創新的開放模式下，「五創」成為華領醫藥的驅動引擎，即用「創新理念」引領「創新技術」，用「創新模式」開發新藥並培養「創新人才」。最重要的則是要共同營造「創新環境」，而這在很大程度上有賴於政策面的奠基和推動。
談及這一點，陳力感慨萬千，他表示，當下的政策環境與市場環境為創新藥研發營造了大發展、大繁榮的契機。「尤其是在過去十年間，中國的藥物研發監管法規發生了翻天覆地的變化。」陳力表示，從國家層面上，加入 ICH 組織、上市許可持有人制度的實施、專利補償制度、智慧財產權保護、風投上市退出機制等，這些都已經和國際運營規範接軌。
良好的外部環境逐漸形成，華領醫藥的發展圖景也日益清晰。陳力透露，公司近期工作重點有三個由 1 到 10：市場拓展的由 1 到 10，即從 dorzagliatin 的中國首發，到歐美日、東南亞和一帶一路沿線國家及地區的陸續上市；藥品應用的由 1 到 10，即從 dorzagliatin 單藥治療出發，到與現有口服糖尿病藥物組成固定複方製劑，以期發揮協同作用；疾病治療領域的由 1 到 10，即推動 GKA 應用從代謝性領域進一步向中樞神經系統等領域延伸，並開發不同的產品，以此造福更廣大患者。
時不我待，只爭朝夕，在中國創新藥物發展的大時代，陳力對華領醫藥的期許是與諾華、羅氏這樣的大型跨國藥企同臺競技。這一目標路漫漫而修遠，但飽含「中國基因」的 dorzagliatin 的落地讓我們看到，華領醫藥積矽步必達千裡。
陳力博士
華領醫藥技術（上海）有限公司董事長、執行長、創始人，首席科學官。陳力博士曾任羅氏研發中國有限公司首席科學官，擁有 20 多年新藥研發創新及管理經驗。陳力博士於 2011 年成立華領醫藥，以「患者為先、創新為本、良藥為民」為宗旨，運用「中西合璧、聯合創新」的新藥研發運營模式和「高標準、高質量、創造高價值」的經營理念，在 5 年內華領醫藥的在研糖尿病全球原創新藥 dorzagliatin 成功取得中美臨床試驗批件、完成四個臨床 I 期和臨床 II 期 POC 試驗，並在 2017 年全球率先啟動同類產品 III 期臨床試驗，有望實現全球首創、中國首發。在此期間，成功完成 2 億美元融資和中國新藥創新公司建設。2019 年伊始，又在美國啟動了兩個分別與 DPP IV 和 SGLT 2 聯合用藥的 I 期臨床試驗。
陳力博士 1992 年畢業於美國愛荷華州立大學，獲博士學位，同年加入羅氏美國研發中心。在羅氏陳博士從一名藥物化學資深研究員成長為高通量技術部主任，2004 年回國建立羅氏中國研發中心，任首席科學官和董事。陳力博士是 35 件授權專利發明人和 17 件專利申請發明人，並發表 60 多篇科學論文。
圖片來源：站酷海洛Plus
編輯：Vivian