科學家解析新冠病毒RNA聚合酶三維精細結構—新聞—科學網

 

由饒子和院士/婁智勇教授/王權教授等組成的「上海科技大學-清華大學抗新冠病毒聯合攻關團隊」率先在國際上成功解析了新型冠狀病毒轉錄複製機器核心單元「RdRp-nsp7-nsp8」複合體的三維空間結構，整體解析度達到2.9 埃（Å）。

該研究揭示了該病毒遺傳物質轉錄複製機器核心「引擎」的結構特徵，為開發針對新冠肺炎的藥物奠定了重要基礎。4月10日晚10點，這項重要成果發表於《科學》雜誌。

此前一天，上海科技大學免疫化學研究所饒子和/楊海濤團隊與合作者組成的「抗新冠病毒攻關聯盟」在Nature上聯合發表了新冠病毒的重要研究成果「Structure of Mpro from COVID-19 virus and discovery of its inhibitors」，率先在國際上成功解析新型冠狀病毒關鍵藥物靶點——主蛋白酶（Mpro）的高解析度三維空間結構。

針對病毒藥物靶點的研究迫在眉睫

截至4月10日，全球累計確診新冠肺炎超過150萬人，對全人類產生了空前的影響。

引起新冠肺炎的病原體是一種新型冠狀病毒，它與此前大家熟悉的嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒（SARS-CoV）和中東呼吸症候群冠狀病毒（MERS-CoV）具有較近的親緣關係，被感染的患者會以發熱、乏力、乾咳為主要臨床表現，嚴重者快速進展為急性呼吸窘迫症候群，甚至死亡，目前為止尚無特效藥和疫苗批准上市。

新型冠狀病毒在入侵宿主細胞後，便開始大量複製，這其中又以遺傳物質RNA基因組的轉錄和複製兩個過程為核心。遺傳物質的轉錄將最終經過翻譯形成新生病毒的結構組成蛋白質，而其複製將形成新生病毒的RNA基因組。

病毒RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp），也被稱為第12號非結構蛋白（nsp12），能夠與其他多個非結構蛋白質組裝形成一臺高效的RNA合成「機器」，完成這兩大過程。RNA聚合酶作為這臺轉錄複製機器的核心部件，是最重要的抗病毒藥物靶標之一，破壞其功能預期將能夠阻止病毒的複製，最終達到治療的目的。

備受矚目的廣譜抗病毒藥物法匹拉韋（Favipiravir）和仍處於臨床研究階段的瑞德西韋（Remdesivir或GS-5734），預期即是進入人體後，通過代謝修飾，形成最終效應分子並靶向病毒RNA聚合酶發揮藥效的。

目前二者已經雙雙進入抗擊新型冠狀病毒的臨床試驗。針對新型冠狀病毒的藥物靶點特別是RNA聚合酶的研究，對此類靶向藥物的研發和藥效機制的驗證至關重要，迫在眉睫。

首次精細描繪轉錄複製機器內部構造

研究解析的複合物結構顯示，新型冠狀病毒的RNA聚合酶具有其他病毒RNA聚合酶的保守特徵，並含有套式病毒（Nidovirus）的NiRAN（Nidovirus RdRp-associated nucleotidyltransferase）特徵結構域；同時病毒RNA聚合酶與病毒的非結構蛋白nsp7和nsp8組成了轉錄複製機器的核心單元。

令人興奮的是，研究人員還首次在新型冠狀病毒的RNA聚合酶的N端發現了一個獨特的「β發卡」結構域，這一結構域的發現為闡明新型冠狀病毒RNA聚合酶的生物學功能提供了新的線索。

同時，研究團隊通過對該原子解析度結構的深入分析，發現了新型冠狀病毒RNA聚合酶行使功能的關鍵胺基酸殘基，並通過與「C型肝炎病毒聚合酶ns5b-索非布韋（Sofosbuvir）效應分子」複合物結構進行比對，提出了瑞德西韋和法匹拉韋的效應分子（即代謝後的最終產物）抑制新型冠狀病毒RNA聚合酶的可能作用模式。

本研究首次精細描繪出了新型冠狀病毒「RdRp-nsp7-nsp8」轉錄複製機器的內部構造，並為瑞德西韋和法匹拉韋等候選藥物的效應分子如何精確靶向抑制病毒RNA合成進而發揮藥效活性提出了合理的機制解釋，這為深入研究新型冠狀病毒複製的分子機理奠定了重要的理論基礎，並為開發抗新冠肺炎的特效藥開闢了新途徑。

第一時間共享研究成果

3月17日，上述成果的預印本即以「Structure of RNA-dependent RNA polymerase from 2019-nCoV, a major antiviral drug target」為題在bioRxiv（一個生物科學的開放式預印本存儲庫）在線發表，第一時間與同行和公眾分享成果信息。

為了方便科技工作者、特別是藥物研發人員分析使用，該研究的分子結構坐標數據亦已投遞至蛋白質結構資料庫（PDB）,並開放給公眾，登記編號為6M71和7BTF。同時，兩個結構坐標數據文件亦已投遞至國家微生物數據中心平臺（http://nmdc.cn），登記編號為NMDCS0000002和NMDCS0000003。

《中國科學報》從上海科技大學獲悉：該項研究的基因、質粒等實驗材料將免費向公眾提供。目前團隊已經向包括哈佛大學醫學院、劍橋大學、復旦大學、中國科學院、中國醫學科學院、中國人民解放軍軍事醫學科學院等數十家國內外科研機構和企業提前發布了結構坐標，並向昆士蘭大學、奧克蘭大學、劍橋大學、哥倫比亞大學、史丹福大學、加利福尼亞大學伯克利分校等多家國內外機構分享了實驗材料。

另據了解，今年以來上科大已在國際頂尖學術期刊發布四項重大科研成果。

除了上述發在Science和Nature上的兩項，1月31日該校iHuman研究所執行所長劉志傑研究團隊在人源大麻素受體結構與功能的最新研究成果，在Cell上在線發表。

2月20日，iHuman研究所徐菲課題組與合作組解析首個孤兒受體三維結構的科研成果，在Nature上在線發表。

 

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