健康所樂衛東研究組發現組蛋白去乙醯化對神經前體分化的重要作用

2020-12-23 生物谷

近日，國際生物醫學重要學術期刊BMC Biology 在線發表了中科院上海生命科學研究院/上海交通大學醫學院健康科學研究所樂衛東研究組的最新研究成果「Suppression of histone deacetylation promotes the differentiation of human pluripotent stem cells towards neural progenitor cells」，揭示組蛋白去乙醯化修飾在人多能幹細胞向神經前體分化中的重要作用。（樂衛東教授即將出席2014自噬轉化醫學與疾病研討會，歡迎報名參會！）

人多能幹細胞（hPSC；包括人胚胎幹細胞hESC和人誘導多能幹細胞hiPSC）的神經分化(Neural differentiation)包括兩個階段：hPSC分化為神經前體細胞(NPC)和NPC進一步分化為神經元或者膠質細胞。因此，研究hPSC神經分化的機制對神經退行性疾病的體外模擬，發病機制的研究和細胞治療的探索有重要的作用。

組蛋白去乙醯化修飾（histone deacetylation）參與了神經分化的過程，但是這一修飾在hPSC向NPC分化階段的作用並不清楚。博士研究生楊娟和唐宇在樂衛東教授的指導下發現抑制組蛋白去乙醯化修飾能夠促進hPSC向NPC分化。在hPSC的神經分化的起始階段添加去乙醯化酶抑制劑（HDAC inhibitors）能夠促進幹細胞向外胚層分化，而減少其向中胚層和內胚層的分化。

通過抑制組蛋白的去乙醯化酶，神經前體的標誌物如PAX6和SOX2的表達都顯著升高，而內胚層的標誌物如GATA6的表達降低，進而提高了NPC的生成。研究還進一步發現HDAC3是抑制NPC生成的重要因素之一。在幹細胞中HDAC3會與SMRT形成複合體，敲低HDAC3或者SMRT的表達都能促進幹細胞分化為NPC，提示HDAC3極可能是通過這一抑制複合體參與神經分化。

該研究闡述了HDACs，尤其是HDAC3在人幹細胞向NPC分化中的重要作用，為研究hPSC的神經分化提供了新的思路。同時，該研究還建立了一個新型的高效的神經前體分化的方法，可以促進hPSC在神經退行性疾病的中應用。

此課題研究得到了國家自然科學基金委和中國科學院等經費資助。（生物谷Bioon.com）

文章在線發表網址：http://www.biomedcentral.com/1741-7007/12/95

【相關會議推薦】

2014自噬轉化醫學與疾病研討會

 

【會議日程】      馬上報名，立享優惠！

 

相關焦點

  • . | 核小體組蛋白的化學乙醯化
    這篇文章中他們開發了一種新型的乙醯化供體可以將化學乙醯化的效率提高到近乎完全。       組蛋白上的乙醯化修飾是重要的翻譯後修飾之一，它的異常也與多種疾病密切相關，用化學手段對乙醯化水平進行調控對於臨床應用以及機理研究都具有一定的幫助。
  • 清華課題組《細胞》發文:破譯組蛋白乙醯化密碼
    表觀遺傳調控具體機制涉及組蛋白修飾、組蛋白變體、DNA 甲基化、非編碼RNA，及染色質重塑等。其中組蛋白翻譯後修飾，被認為構成一類超越基因序列的「組蛋白密碼」，控制著遺傳信息的組織層次及其在染色質層面的解讀。組蛋白賴氨酸乙醯化是研究最早的一類組蛋白修飾。表觀遺傳學的興起就是源於1996年組蛋白乙醯化轉移酶和去乙醯化酶轉錄調控功能的發現。
  • 健康所揭示自噬異常在肌萎縮側索硬化症發病過程中的作用機制
    近期，國際學術期刊Autophagy發表了中科院上海生命科學研究院/上海交大醫學院健康所、中科院幹細胞生物學重點實驗室樂衛東研究組的研究成果Rapamycin treatment augments motor neuron degeneration in SOD1G93A mouse model of amyotrophic
  • 組蛋白研究進展速覽!
    組蛋白伴侶Nap1l1與組蛋白結合參與染色質的組裝和去組裝，對染色質結構的穩定及基因表達調控具有重要的功能，在細胞周期調控、細胞極性和組蛋白運輸方面也發揮著必不可少的作用，但其在腦發育過程中對神經幹細胞增殖及分化過程中的功能和機制目前未知。
  • 【重大發現】表觀遺傳修飾家族又添新成員 & 組蛋白丁醯化新功能詮釋
    其中第一項研究首次發現了一種跟酮體代謝密切相關的表觀遺傳新修飾——組蛋白三羥基丁醯化[1]；第二項研究深入揭示了該課題組先前發現的組蛋白丁醯化在表觀遺傳調控中的新功能[2]；第三項研究與清華大學合作，首次發現了YEATS domain為識別新型賴氨酸巴豆醯化修飾的「閱讀器」。本文對前兩篇研究進行詳細報導[3]。組蛋白密碼蘊含了基因序列和生物個體性狀間的關鍵調控信息。
  • :中科院生化與細胞所鮑嵐研究組發現α-tubulin乙醯基...
    在大腦皮層發育過程中，神經前體細胞會不斷的增殖，新生的神經元要不斷遷移以適應大腦皮層發育的需要。皮層神經元遷移對於皮層結構和神經環路的形成至關重要。已有研究表明細胞骨架微管對於皮層神經元的遷移至關重要。
  • 揭示酒精有害大腦健康新機制---促進腦細胞組蛋白乙醯化
    Berger博士說，「令我們大為吃驚的是，經過代謝的酒精被身體直接用來給包裝DNA的蛋白（稱為組蛋白）添加乙醯基團。據我們所知，這種數據提供了第一個經驗證據，表明一部分源自酒精代謝的乙酸可直接影響大腦中的表觀遺傳調控。」在腦細胞的細胞核中，遺傳物質被緊密地包裹在組蛋白周圍，從而形成一種稱為染色質的複合體。
  • ——酒精代謝後成為大腦中組蛋白的乙醯化修飾
    之前研究表明酒精對大腦的表觀遺傳調控主要通過細胞信號通路以及對組蛋白修飾酶的活性和表達量等間接的方式，而在本文中作者發現酒精代謝能直接促進大腦中組蛋白的乙醯化，進而調控大腦中的基因表達。      作者首先利用穩定同位素標記的質譜技術研究了腹腔注射ethanol-d6後，大腦中組蛋白上乙醯化修飾在質譜的同位素位移，結果發現海馬體中組蛋白的乙醯化修飾來源於酒精的乙醯官能團。
  • 糖酵解介導的乙醯輔酶A和組蛋白乙醯化的變化控制著胚胎幹細胞的早期分化
    在這裡，我們報導了在分化的最初幾個小時內誘導的最早的代謝變化。高解析度核磁共振鑑定了44種代謝物，並在早期分化過程中發生了明顯的代謝轉變。代謝和轉錄分析表明，多能細胞通過糖酵解產生乙醯輔酶A，並在分化過程中迅速喪失這一功能。重要的是，糖酵解的調節阻止了人類和小鼠胚胎幹細胞中組蛋白的去乙醯化和分化。
  • 組蛋白修飾研究的歷程和意義
    儘管後來證實這一分類存在問題，但基於此發現提出了「組蛋白生理功能之一是抑制基因表達」，這有一定的合理性。1960年代，在組蛋白中鑑定出大量修飾胺基酸。1963年，菲利普（D. M. P. Phillips）首次發現組蛋白中存在乙醯化胺基酸；翌年，墨菲（K. Murray）在小牛胸腺組蛋白中鑑定出甲基化賴氨酸。這些發現凸顯了組蛋白的結構多樣性，也暗示了組蛋白可能具有重要的生物學作用。
  • Cell|跨代傳遞的組蛋白H4K16乙醯化決定未來基因激活
    在此過程中，組蛋白乙醯化對於促進轉錄激活非常重要。與其他組蛋白促進轉錄激活不同，H4K16ac在體外抑制染色質壓縮，但在ZGA前這種修飾作用的動態平衡與生理意義尚不明確。圖2 胚胎發育各階段H4K16ac水平過去報導發現H4K16乙醯化主要由MOF蛋白（males absent on the first）完成。MOF與MSL3和MSL1共同組成MSL亞複合物。H4K16ac水平對生殖細胞中MOF和MSL3的缺失非常敏感。
  • 中科院神經所第21年,砥礪前行(上篇)
    2020年，中科院神經所又是豐收的一年。下面，讓我們來一起回顧神經所今年發表的部分論文，更多詳細內容，請見中科院神經所的官網。彙編分為上下兩篇，本篇為上篇。該研究由張旭研究組和鮑嵐研究組合作完成。研究團隊發現，PAP-I在神經病理性痛模型大鼠背根神經節神經元中表達顯著升高，提示PAP-I可能在慢性痛發生發展過程中發揮作用。
  • 腦科學日報:多運動有助於神經發生;貧困與不良心理健康的關係
    多能神經前體細胞(NPCs)具有複雜的徑向膠質形態排列在DG的亞顆粒區，可零星地從靜息狀態過渡到增殖狀態。細胞的氧化還原狀態，或細胞的「氧化應激」，通常是通過活性氧(ROS)和活性氮(RNS)的產生和清除之間的平衡來維持的。
  • 諾獎風向標:組蛋白領域重要研究成果解讀!
    JCI：改變組蛋白甲基化或可改善人腎小球疾病 doi：10.1172/JCI95946 在正常的發育過程中，組蛋白修飾能夠控制細胞的命運決定，而在發生疾病時組蛋白修飾則會影響細胞的去分化過程。
  • 走進組蛋白乙醯化,解析轉錄因子與DNA轉錄的關係
    啟動子II區的高度乙醯化，組蛋白H3k9的高度乙醯化顯著增加了Egr1與GDNF啟動子區的結合，以及RNA聚合酶II募集到GDNF啟動子區，從而促進GDNF在膠質瘤細胞中的高轉錄。乙醯化：指將乙醯基轉移到胺基酸側鏈基因上的過程，最常見的是組蛋白乙醯化。如圖Fig1為細胞中DNA與組蛋白存在的形態圖。
  • 組蛋白高度乙醯化可打亂核心基因調控結構
    組蛋白高度乙醯化可打亂核心基因調控結構 作者：小柯機器人 發布時間：2019/12/2 13:48:31 美國國立衛生研究院Javed Khan、Berkley E.
  • 在核小體中組蛋白可導致DNA部分地與核心組蛋白分離
    這種作用是快速和可逆的，在核小體中組蛋自H2B的紫ADT核糖化雄飾可導致DNA部分地與核心組蛋白分離。組蛋白漿ADP核糖化引起的染色質構象改要也是可能的，-且組蛋白上的多聚ADP核糖被多聚ADP核糖水解酶水解.染色質的構象會回到原來的狀態。
  • 科學家發現蛋白翻譯後修飾新方式
    其主要方向是蛋白質組學、蛋白翻譯後修飾和生物質譜學。趙教授研究組是目前世界上發現蛋白質新修飾最多的實驗室，已首先報導了賴氨酸的丙醯化、丁醯化、琥珀醯化、巴豆醯化、丙二酸醯等新蛋白修飾。曾在Cell, Nature, Science, Nat Chem Biol, Mol Cell, PNAS等一流學術期刊上發表多項研究成果。
  • 江賜忠​/高紹榮/陳嘉瑜發現體細胞核移植...
    江賜忠​/高紹榮/陳嘉瑜發現體細胞核移植低效率的潛在機制，Dux起至關重要作用 2020-10-16 17:11 來源：澎湃新聞·澎湃號·政務
  • Mol Plant:劉勳成等植物組蛋白去乙醯化酶研究獲進展
    表觀遺傳調控方式包括DNA甲基化，組蛋白乙醯化和甲基化，以及染色質重塑等。其中，核心組蛋白的乙醯化修飾在基因的轉錄調控中起到重要的作用。在真核生物中，組蛋白的乙醯化修飾由組蛋白乙醯轉移酶（histone acetyltransferase，HAT）和組蛋白去乙醯化酶（histone deacetylase，HDAC）兩種酶催化。