諾獎風向標:組蛋白領域重要研究成果解讀!

2020-12-13 騰訊網

拉斯克獎被譽為諾貝爾獎的「風向標」，來自洛克菲勒大學的C. David Allis教授和加州大學洛杉磯分校的Michael Grunstein教授因闡明基因表達受組蛋白化學修飾的機制獲得了2018年拉斯克基礎醫學研究獎。

本文中，小編就對近年來科學家們在組蛋白研究領域取得的研究成果進行整理，分享給大家！

Science：在DNA複製期間，蛋白MCM2促進組蛋白中的表觀遺傳信息在兩條新的DNA鏈中均勻分布

doi：10.1126/science.aau0294

在一生當中，細胞持續地分裂。但是細胞在發生分裂時是如何記住產生皮膚細胞，肝細胞還是腸道細胞的呢？這個問題困擾了科學家多年。

在人細胞內，我們的DNA被組蛋白包裹著。它們一起形成一種稱為染色質的結構。

當細胞發生分裂時，DNA和整個染色質結構都被準確地複製是至關重要的。

染色質儲存著影響哪些基因表達的表觀遺傳信息。這就是說，我們細胞中的表觀遺傳信息有助於控制哪些基因「開啟」和「關閉」。

在一項新的研究中，來自丹麥哥本哈根大學的研究人員開發出一種被稱作SCAR-seq的新技術。

這使得他們解決了儲存在組蛋白中的表觀遺傳信息在DNA複製和細胞發生分裂時是如何傳遞的問題，並且成功地鑑定出一種當細胞發生分裂時負責細胞記憶傳遞的蛋白，即MCM2。

相關研究結果於2018年8月16日在線發表在Science期刊上。

JBC：靶向組蛋白去甲基化酶 為治療結直腸癌提供新靶點

doi：10.1074/jbc.RA118.001730

組蛋白去甲基化酶JMJD1A在多種腫瘤中存在過表達能夠促進癌症進展。

之前研究表明JMJD1A能夠促進結直腸癌進展，但是該分子在結直腸癌中的作用還沒有得到完全了解。

最近來自廈門大學的研究人員發現JMJD1A能夠通過Wnt/β-catenin信號途徑促進結直腸癌進展並揭示了具體機制，相關研究結果發表在國際學術期刊JBC上。

在這項研究中，研究人員報導JMJD1A在結直腸癌樣本中存在過表達，並且其表達與增殖細胞核抗原（PCNA）存在正相關性。

敲低JMJD1A能夠抑制增殖相關基因表達，比如c-Myc，cyclin D1和PCNA，抑制結直腸癌細胞增殖，暫停細胞周期進展，並抑制異種抑制小鼠的腫瘤發生。

JCI：改變組蛋白甲基化或可改善人腎小球疾病

doi：10.1172/JCI95946

在正常的發育過程中，組蛋白修飾能夠控制細胞的命運決定，而在發生疾病時組蛋白修飾則會影響細胞的去分化過程。

在最近一項發表在國際學術期刊JCI上的最新研究中，來自加拿大的研究人員決定了解一下組蛋白修飾的動態變化將如何影響通常處於靜止狀態的成體腎小球足細胞。

為了做到這一點，研究人員在足細胞內改變了具有抑制性作用的H3K27me3的平衡並進行了一系列分析。

阿黴素腎中毒實驗和腎大部切除實驗均表明，去除足細胞內具有組蛋白甲基化作用的甲基轉移酶EZH2後，H3K27me3水平下降，小鼠容易患上腎小球疾病。

研究人員發現在足細胞內H3K27me3聚集在Notch配體Jag1的啟動子區域，通過EZH2抑制劑或敲低EZH2的表達解除對Jag1的抑制能夠促進足細胞的去分化過程。

Nature子刊：組蛋白降解或能促進DNA的修復反應

doi：10.1038/nsmb.3347

日前，一項刊登在國際雜誌Nature Structural & Molecular Biology上的研究報告中，來自瑞士巴塞爾弗雷德裡希米歇爾生物醫學研究所的研究人員通過研究揭開了組蛋白降解如何伴隨DNA修復效應的產生。

此前研究中研究者發現，當染色質的物理行為發生改變時就會導致DNA損傷，此時，雙鏈斷裂發生位點的運動就會增強，進而轉變為高度的動態性；此外研究者還能夠在和DNA損傷相對應的細胞核的未損傷位點中觀察到相同的效應。

為了深入闡明這種現象發生的原因，研究者就通過研究發現，組蛋白能夠從DNA上分離下來，而且大約30%的組蛋白能夠在DNA損傷的情況下發生降解，而這種過程能夠被所謂的檢查點反應所控制，而且核小體密度的降低不僅能夠增加DNA的可動性，還能夠增加染色質進行重組介導修復的可能性。

Genome Res：深入研究組蛋白修飾機制或可幫助理解基因調節模式

doi：10.1101/gr.201038.115

近日，刊登在國際雜誌Genome Research上的一篇研究論文中，來自新加坡A*STAR研究所的研究人員通過研究發現特殊類型的組蛋白修飾的獨特功能，這對於理解基因調節以及疾病的發生非常重要。

組蛋白是細胞核中的特殊蛋白，其可以組織DNA形成名為核小體的結構單位，幫助保護DNA以及控制基因的表達，目前有5種主要的組蛋白家族，不同家族的組蛋白有著不同的修飾表現。

文章中研究者通過全基因組來觀察分析這些組蛋白修飾的模式，目的在於理解基因調節和疾病發生的過程，比如一種名為組蛋白乙醯化作用的組蛋白修飾和用以基因調節和增強轉錄的DNA不同位點的激活直接相關，然而對於組蛋白及其功能的表現研究者還有待於深入研究。

目前有35種已知的組蛋白乙醯化作用，其中很多乙醯化作用並沒有明確的特徵，大多數的調節基因組研究也將目光聚焦於H3K27ac和H3K9ac兩種組蛋白的乙醯化作用上。

Science：組蛋白單點突變可導致罕見兒童癌症

doi：10.1126/science.aac7272

近日，國際學術期刊Science發表了一項最新研究進展，他們發現一種組蛋白編碼基因發生缺陷與兒童惡性腫瘤的發生有關。

來自美國威斯康星麥迪遜大學的Peter W. Lewis表示，大多數癌症的發生需要多個突變的共同作用，而他們發現的這個基因突變本身就足以導致形成腫瘤。

組蛋白除了用於形成核小體，幫助進行基因組的壓縮包裝，還在基因的激活和沉默過程中發揮重要作用。有研究發現一些兒科腫瘤中包含高頻的組蛋白H3錯義突變，但是其中的致癌機制仍然沒有得到研究。

在這項最新研究中，研究人員發現組蛋白突變具有非比尋常的強大致癌能力。Lewis這樣說道："我們每個人都從父親和母親那裡分別得到15個組蛋白基因拷貝，但誰也沒想到組蛋白上發生的單個突變就足以導致癌症。"

Science：特殊技術可解析組蛋白修飾奧秘 助力基因調節機制的理解

doi：10.1126/science.aad7701

刊登在國際雜誌Science上的一項研究報告中，來自麻省總醫院、哈佛大學醫學院及博德研究所的研究人員通過研究設計出了一種新方法，該方法可以幫助解析組蛋白的修飾過程，進而闡明基因調節的特殊機制，同時文章中研究人員還對單一核小體組合性修飾的模式進行了圖譜的繪製。

為了確定一種基因是否可以被激活，或者和纏繞在DNA鏈上的組蛋白結構的共價修飾沒有關聯，研究人員就需要更好地理解組蛋白的修飾編碼機制。

這項研究中研究者就設計了一種可以解析組蛋白改變的特殊技術，這項技術主要以多能幹細胞和譜系定型細胞開始。

隨後研究者挑選出特殊的核小體（包含組蛋白和DNA鏈的包裹結構），並且利用螢光物質對DNA鏈的末端進行標記。

下一步研究人員針對單一核小體進行研究，他們利用內反射顯微鏡製造出了數百萬張圖像，而這些圖像就可以幫助解析組蛋白的修飾狀態，這樣一來研究人員就可以對單一核小體的不同改變進行定量操作，從而闡明遺傳和化學改變如何優先地影響攜帶特殊修飾狀態的核小體結構了。

最後一步研究人員利用相同的方法對單分子DNA進行測序來找到既定基因組中被修飾的核糖體的精確位點。

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