依魯替尼是由Pharmacyclics公司原研，並由強生製藥合作銷售的全球首個布魯頓氏酪氨酸激酶（Bruton’s Tyrosine Kinase，下文簡稱BTK激酶）抑制劑，最早於2013年11月獲FDA批准，目前的適應證包括：套細胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞白血病（SLL）、特發性巨球蛋白血症與外套層淋巴瘤。2017年10月，FDA批准了第二個BTK激酶抑制劑acalabrutinib（商品名Calquence），用於治療MCL。
BTK激酶是一種胞漿蛋白，屬於非受體酪氨酸激酶Tec家族，主要在B細胞中表達，分布於淋巴系統造血及血液系統，參與調控B細胞的增殖、分化與凋亡，並在多個信號通路中扮演重要的角色。
BTK激酶與B細胞發育密切相關，其功能障礙常常導致嚴重的免疫缺陷。研究表明，BTK激酶是B細胞發育成熟並行使其免疫功能的關鍵因素；BTK激酶在B細胞的增殖及凋亡事件中，具有舉足輕重的作用；BTK激酶還參與過敏反應的過程，在肥大細胞參與的IgE介導的過敏反應中行使主要功能。BTK激酶還在炎症反應中扮演重要的角色，其與人中性粒細胞、單核細胞以及巨噬細胞等免疫細胞功能均有關聯; 已有的研究提示，BTK激酶可能是治療血液瘤與自身免疫性疾病的一個理想靶點。
目前，國內外許多製藥公司將目光投向BTK激酶，尋找其有效的抑制劑用於治療自身免疫疾病與血液惡性腫瘤。本文通過PCT化合物專利的檢索與分析，探討了BTK激酶抑制劑開發的趨勢，並總結了BTK激酶抑制劑中常用的結構母核。
1、專利檢索與分析方法
1）資料庫：WIPO的Patentscope資料庫
2）檢索式：
式①：EN_TI:(BTK or Bruton) AND IC:c07 AND OF:WO；
式②：EN_TI:(BTK or Bruton) AND IC:c07 AND OF:WO
3）數據處理與信息提取
合併式①與式②檢索得到的專利信息，採用EXCEL去重，閱讀專利名稱與摘要，篩選出化合物專利，提取以下信息：申請號（含有申請年信息）、主分類號、申請人錄入EXCEL表格，採用數據透視表進行分析。
2、結果
1）申請數量趨勢分析
通過本文所述方法檢索並篩選出的BTK激酶抑制劑PCT化合物專利的年度申請量變化趨勢如圖1所示。
圖1BTK激酶抑制劑PCT化合物專利年度申請量變化趨勢
通過本文所述方法檢索並篩選出的BTK激酶抑制劑PCT化合物專利最早於1999年申請（WO1999054286），申請人為Parker Hughes Institute，此後直至2005年的年度申請量一直處於低位運行，有起伏也有中斷，說明這一時期的BTK激酶抑制劑的開發尚處於萌芽階段。
2006年的申請量出現第一次驟增，此後直至2011年的年度申請量亦有起伏，但整體上顯著高於1999年~2005年的水平。這一時期包括了依魯替尼的化合物專利WO2008039218。
2012年的申請量出現第二次驟增，其增長勢態一直保持至2014年，說明這一時期的BTK激酶抑制劑開發進入了高速增長期。雖然2014年以後的申請量持續走低，但每年的申請量仍然保持在30件以上，而且考慮到PCT專利從申請到公開尚需要6~18月的時間，因此2017年的申請量可能會高於2016年，所以BTK激酶抑制劑的開發是否已經進入成熟期或衰退期尚無定論。
2）申請人分析
根據本文所述方法檢索與篩選出的BTK激酶抑制劑PCT化合物專利總申請量排名前10的申請人及其申請活躍時間如表1所示。
表1 申請人分析
從上表1可以看出，除了布局較早的CGI公司與IRM已經自2009年以後再無化合物專利申請，其他公司的研發活動一直保持至近兩年。
3、化合物結構特徵分析
1）TOP5分析
根據本文所述方法檢索並篩選出的BTK激酶抑制劑PCT化合物專利引用最多的4種主分類號及其代表的結構如表下所述。
① C07D487/04
70件專利以此為主分類號，該分類號代表在稠環系中含有氮原子作為僅有的雜環原子的雜環化合物，不包含在C07D 451/00至C07D 477/00組中，而且是含有兩個雜環的稠合體系。
以C07D487/04為主分類號的BTK激酶抑制劑PCT化合物專利年度申請量變化趨勢如圖2所示。
圖2以C07D487/04為主分類號的BTK激酶抑制劑PCT化合物專利年度申請趨勢
圖2所示的化合物專利中申請時間最晚的是WO2018130213，其代表化合物結構如下所示。
② C07D401/14
24件專利以此為主分類號。該分類號具體代表：含有3個或更多個雜環的雜環化合物，而且以氮原子作為僅有的雜環原子，至少有1個環是僅含有1個氮原子的六元環。
以C07D401/14為主分類號的BTK激酶抑制劑PCT化合物的年度申請趨勢如圖3所示。
圖3以C07D401/14為主分類號的BTK激酶抑制劑PCT化合物專利年度申請趨勢
圖3所示的專利中申請時間最晚的是WO2018033556，其代表化合物的結構如下所示。
③ C07D471/04
22件專利以此為主分類號，該分類號具體代表：
C07D 471/00在稠環系中含有氮原子作為僅有的雜環原子、其中至少1個環是含有1個氮原子的六元環的雜環化合物，C07D 451/00至C07D 463/00不包括的
在稠環系中含兩個雜環
鄰位稠環系
以C07D471/04為主分類號的BTK激酶抑制劑PCT化合物專利的年度申請變化情況如圖4所示。
圖4以C07D471/04為主分類號的BTK激酶抑制劑PCT化合物專利年度申請趨勢
圖4所示專利申請時間最晚的是WO2018035080，其代表化合物結構如下所示。
④ C07D403/12
12件專利以此為主分類號，該分類號具體代表：
雜環化合物，含有兩個或更多的雜環，以氮原子作為僅有的雜環原子，C07D 401/00組不包含的
含兩個雜環〔2〕
被含有雜原子的鏈作為鍵鏈連接的〔2〕
以C07D403/12為主分類號的BTK激酶抑制劑PCT化合物專利的年度申請趨勢如圖5所示。
圖5以C07D403/12為主分類號的BTK激酶抑制劑PCT化合物專利的年度申請趨勢
圖5所示的專利中申請最晚的是WO2018098275，其代表化合物的結構如下所示。
2）近三年內出現的新結構
近三年內（2015至今申請）出現的新主分類號與其代表結構如表2所示。
表2近5年內出現的新分類號及其代表結構
4. 結論與討論
從本文的分析可以看出，BTK激酶是一種方興未艾的靶點，2014至今仍然有一定數量的化合物專利申請，而且隨著新結構的開發，相信未來的幾年內會有數種BTK激酶抑制劑進入臨床試驗階段。