2020年12月08日訊 /
生物谷BIOON/ --
禮來（Eli Lilly）旗下
腫瘤學公司Loxo Oncology近日在第62屆美國血液學會（ASH）年會上公布了靶向抗癌藥LOXO-305治療慢性淋巴細胞
白血病（CLL）和小細胞淋巴瘤（SLL）全球性1/2期BRUIN
臨床試驗的最新數據。LOXO-305是一種研究性、高度選擇性、非公價、布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑。
數據顯示，在既往接受過BTK抑制劑治療的CLL/SLL患者中，總緩解率（ORR）為62%，在隨訪10個月或更長時間的患者中，ORR提高至84%，無論先前BTK抑制劑停藥原因或BTK突變狀態如何，ORR具有一致性。在先前接受過所有類別可用療法（化療、抗CD20抗體、BTK抑制劑、BCL2抑制劑、PI3Kδ抑制劑）的患者中，觀察到相似的ORR。在病情獲得緩解的患者中，有94%仍維持緩解且仍在治療。
報告者、紀念斯隆-凱特琳癌症中心CLL項目主任Anthony Mato醫學博士表示：「在ASH上發表的數據揭示了LOXO-305在過度預治療（heavily pre-treated，指先前接受過多種療法）的CLL和SLL患者中具有令人鼓舞和一致的安全性和有效性，無論之前的療法、這些療法的中斷原因或是否存在耐藥性突變。對於先前接受過共價BTK抑制劑治療的患者，我們越來越需要新的療法，LOXO-305可能允許我們在嘗試更複雜的治療方法之前繼續在同一生物類別的藥物中治療患者。」
Loxo Oncology首席醫學官David Hyman表示：「LOXO-305的數據繼續超出我們的預期，我們對這些數據對CLL和SLL患者意味著什麼感到非常興奮。這些新的數據進一步證實了我們的論點，即該藥物的可逆結合模式、高選擇性和強大的藥理學為B細胞白血病和淋巴瘤提供了一個有差異化的治療選擇。我們期待在2021年啟動3期項目。」
ASH年會上公布的關鍵數據包括：截止2020年9月27日，研究共入組323例患者，包括170例CLL/SLL患者、61例套細胞淋巴瘤（MCL）患者、26例華氏巨球蛋白血症（WM）患者、66例其他B細胞淋巴瘤患者。CLL/SLL患者既往接受的治療方案中位數為3種，86%接受過BTK抑制劑治療、90%接受過抗CD20抗體治療、82%接受過化療、34%接受過venetoclax（BCL-2抑制劑）治療、21%接受過PI3K抑制劑、6%接受國CAR-T治療、2%接受過異基因移植。
劑量遞增階段的藥代動力學分析表明，在每天25mg到300mg的整個劑量範圍內，劑量-比例暴露顯示出一致性，患者間變異性較低。在整個給藥間隔內，每天一次100mg及以上的劑量超過BTK IC90目標覆蓋率。從首個劑量水平開始就觀察到了治療反應。
ASH的療效數據基於研究的緩解評估。在所有劑量水平治療的139例CLL/SLL患者中，88例病情緩解，包括69例部分緩解（PR）、19例淋巴細胞增多的部分緩解（PR-L）、45例疾病穩定（SD）、1例進行性疾病（PD），5例在首次療效評估前停藥，被認為不可評估（NE）。結果顯示：總緩解率（ORR）為63%（95%CI:55-71）。
ORR在不同CLL/SLL患者亞組中是一致的，包括：（1）在121例可評估療效的BTK預治療患者中，ORR為62%（95%CI:53-71），隨訪10個月或更長時間的患者，ORR上升到84%（21/25）。隨著時間的推移，這種反應的加深與其他BTK抑制劑是一致的，這表明LOXO-305的總體療效將隨著進一步的隨訪而繼續增強。（2）先前因疾病進展而停用共價BTK抑制劑的患者ORR（67%[53/79]）與因毒性或其他原因停止治療的患者（52%[22/42]）具有相似性。（3）攜帶BTK C481突變的患者ORR（71%[17/24]）與無BTK C481突變的患者ORR（66%[43/65]）也相似。（4）在先前接受過化學免疫、共價BTK抑制劑、BCL-2抑制劑治療的患者中ORR為69%（27/39）。（5）在先前接受過所有5類CLL/SLL可用療法（包括化學免疫治療、共價BTK抑制劑、BCL-2抑制劑、PI3K抑制劑）治療的患者中ORR為58%（7/12）。（6）在28例17p缺失、TP53突變或兩者兼而有之的患者中ORR為79%（22/28）。
截至數據截止日期，88%的CLL/SLL患者仍在接受LOXO-305治療。療效可評估CLL/SLL患者的中位隨訪時間為6個月。在88例病情緩解的CLL/SLL患者中，除了5例患者（4例進展，1例PR並選擇停止進行移植），其餘均在繼續接受治療。隨訪時間最長的緩解患者在17.8個月時繼續治療。
會上報告提供了整個入組BRUIN研究人群的安全性數據。在這項研究中入組的323例患者中，最常見的不良事件是疲勞（20%）、腹瀉（17%）和挫傷（13%）。此外，通常與BTK抑制劑相關的2種不良事件，即房性心律失常和出血的發生率較低，分別發生在2例患者和1例患者身上，研究人員認為與LOXO-305無關。在8%、2.2%和1.5%的患者中觀察到藥物相關不良事件的劑量中斷、減少和永久停藥。沒有劑量限制性毒性報告，也沒有達到最大耐受劑量（MTD）。
LOXO-305由美國
腫瘤學精準藥物開發公司Loxo Oncology發現，
禮來在今年1月初以80億美元將其收購。LOXO-305是一種研究性、高度選擇性、非共價的布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑。BTK在B細胞抗原受體信號傳導途徑中起著關鍵作用，是正常白細胞（B細胞）和惡性B細胞發育、活化和生存所必需的。BTK是一個有效的分子靶點，在許多B細胞白血病和淋巴瘤中發現，包括慢性淋巴細胞白血病（CLL）、Waldenstrom巨球蛋白血症、套細胞淋巴瘤（MCL）和邊緣區淋巴瘤（MZL）。
目前可用的BTK抑制劑不可逆地抑制BTK，這些療法的長期療效受到獲得性耐藥的限制，最常見的是通過BTK C481突變，以及由於對其他細胞靶點的非靶向抑制而產生的不耐受。LOXO-305被設計成可逆結合BTK，在C481獲得性耐藥突變的情況下保持活性，同時避開其他共價和非共價BTK抑制劑開發牽涉的非靶向激酶。
除了先前宣布的3期MCL試驗外，Loxo Oncology正在準備對BTK預治療的CLL/SLL患者啟動2項全球隨機3期
臨床試驗（BRUIN CLL-321，BRUIN CLL-322），探索LOXO-305作為單藥療法及與其他藥物的組合療法。此外，Loxo Oncology還計劃在2021年晚些時候啟動一項全球隨機頭對頭優越性3期研究，將LOXO-305與全球獲批的首個BTK抑制劑Imbruvica（中文商品名：億珂，通用名：ibrutinib，伊布替尼）一線治療CLL/SLL進行對比。（生物谷Bioon.com）
原文出處：Loxo Oncology at Lilly Announces Updated Data from the Phase 1/2 BRUIN Clinical Trial for LOXO-305 in Chronic Lymphocytic Leukemia and Small Lymphocytic Lymphoma at the American Society of Hematology Annual Meeting