JMC|基於結構的exportin-1小分子共價拮抗劑的發現

2020-12-15 中大唯信

先睹為快

作者單位

大連理工大學楊永亮,大連化學物理研究所李國輝,四川大學Qingxiang Sun

蛋白靶點

Exportin-1(CRM1)

計算方法

共價對接,ADMET及類藥性計算

篩選化合物庫

虛擬組合庫

計算流程

磺胺噻吩(LFS-01)是CRM1的天然拮抗劑,LFS-01引入苯環得到LFS-06,並基於LFS-06的苯環生成由2025個在苯環上具有雙取代基的分子組成虛擬組合庫。使用Discovery Studio從組合庫中篩選出了具有良好ADME/T性質和類藥性的前100個分子,隨後採用共價對接來預測類似分子與CRM1的共價結合,最後根據對接結合能、類藥性,ADME/T、溶解性和易合成性從15個類似分子中選擇LFS-829進行合成。

Exportin-1(也稱為CRM1)在自身免疫性疾病中發揮重要作用,並已成為結腸炎的潛在治療靶標。磺胺噻吩(LFS-01)是CRM1的天然拮抗劑,LFS-01的異氰酸酯基團可以通過共價鍵與CRM1結合。通過口服LFS-01可以逆轉模型小鼠的結腸炎。本文通過基於結構的藥物設計,發現了一種新的基於LFS-01的有效拮抗劑LFS-829,並評估其在結腸炎模型中的功效。

首先,為了增加與CRM1的NES結合位點的非共價相互作用,在LFS-01的母體結構的亞碸部分旁邊接了一個苯環得到化合物LFS-06。通過基於細胞的表型核輸出功能試驗測定的IC50值為1.5 M,比LFS-01的值高3倍。為了提高活性和類藥性,接下來對LFS-06的骨架進行優化,基於LFS-06的苯環生成了一個虛擬組合庫。該庫由2025個在苯環上具有雙取代基的分子組成。此外,使用Discovery Studio中的類藥性以及ADME/ T計算模塊,從組合庫中篩選出了具有良好ADME/T和類藥性的前100個分子。隨後採用共價對接來預測分子與CRM1的共價結合。最後從結合能、類藥性,ADME/T、溶解性和易合成性等方面,從前15個分子中選擇LFS-829進行合成。

圖1.小分子拮抗劑LFS-829的發現方案

圖片來源JMC

LFS-829與CRM1晶體複合物結構清楚地表明,LFS-829與位於CRM1的NES結合裂隙中的Cys539的硫原子形成共價鍵,類似於現有的CRM1抑制劑KPT-33011。二三氟甲基-苯基部分很好地結合了由Ile555,Met556,Thr575,Val576,Lys579和Leu580形成的CRM1的NES結合縫隙中的一個子口袋。兩個三氟甲基取代基與Leu536,Lys548,Lys579和Leu580形成牢固的氫鍵。此外,LFS-829的苯環與Phe583和Phe572形成疏水接觸。此共晶體結構為CRM1的NES結合裂隙中LFS-829與Cys539的特異性和共價結合提供了堅實的結構基礎。

後續結腸炎老鼠模型體內動物實驗也顯示,LFS-829能明顯逆轉結腸炎的病理變化,毒性試驗也顯示化合物具有很低的心臟和急性毒性。總結,基於結構的藥物設計發現的LFS-829是一種很有前途的新候選化合物,並且有望在結腸炎治療的未來中扮演重要角色。

圖2. 與CRM1結合的化合物LFS-829的晶體結構

圖片來源JMC

參考文獻

Small-molecule antagonist targeting exportin-1 via rational structure-based discovery.(2020) J. Med. Chem., Xibao Tian, Jiali Gao, Meishuo Liu, Yuqin Lei, Fangjun Wang, Jin Chen, Peng Chu, Jiujiao gao, Feida Long, Minzhi Liang, Xiangyu Long, Huiying Chu, Cuixia Liu, Xueliang Li, Qingxiang Sun, Guohui Li, and Yongliang Yang DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01663

相關文章

Nature | 從1.5億分子庫中虛擬篩選發現調節晝夜節律的褪黑素受體激動劑Nature | 大牛是怎樣從上億化合物庫中篩選到nM級化合物Science Advances | 經典!從分子動力學模擬到虛擬篩選發現小分子PPI抑制劑JMC | 820萬化合物庫中虛擬篩選發現高效腫瘤免疫靶點IDO1抑制劑JMC | 利用分子對接從化學暗物質中發現GPCR配體分子JMC | 義大利-美國聯合團隊虛擬篩選發現全新廣譜抗菌拓撲異構酶抑制劑JMC | 200萬化合物庫中虛擬篩選發現抗腫瘤雙靶點高選擇性激酶抑制劑JMC | 如何針對高度保守的結合位點設計高選擇性配體?N-肉豆蔻醯基轉移酶的案例研究

相關焦點

  • 高二化學分子結構1:共價鍵
    (第一章連結:高二結構化學:原子結構(全))一、第二章《分子結構》備課說明       —— (5 課時)     1.1 第二章內容      教材全名,《物質結構與性質》(選擇性必修二,人教版 & 魯科版
  • JMC|靶向DDX3X特定結構域的計算策略發現高選擇性廣譜抗病毒抑制劑
    義大利遺傳研究所Giovanni Maga團隊通過結構和序列比對,發現一個獨特的結構域(UM),該結構域與人體其他蛋白序列同源性低,因此靶向該結構域,有望發現靶向DDX3X高選擇型抑制劑。DDX3X晶體結構(PDB code:2I4I)作為第二個模板填補了這個空白,同源建模中的UM與晶體結構中的RMSD為1.03 , 建模結果可靠。
  • 第十九講選修三-2、分子結構與性質(一)共價鍵分子結構
    而分子的性質的體現,不僅與組成分子的原子有關,也與分子的結構有關。分子的結構既有共價鍵的作用,也有立體構型的作用。這一部分專門研究分子的結構與性質之間的關係。(包括多原子離子)一、共價鍵1、共價鍵的分類在分子中,原子之間的作用力是共價鍵。共價鍵以形成共用電子對的形式產生作用力。
  • JACS|共價對接發現難成藥靶點eIF4E共價抑制劑
    Shoichet/Jack Taunton團隊運用共價對接虛擬篩選策略來發現靶向賴氨酸的真核翻譯起始因子4E (eIF4E)抑制劑。基於Enaimine設計了含芳基磺醯氟彈頭的約9萬個小分子並通過共價對接篩選靶向Lys162的分子。
  • 共價分子的分子構型
    (思維導圖) §2.2 共價分子的分子構型 一、雜化軌道理論 1、>二、價層電子對互斥理論(VSEPR) 1.基本觀點: 分子的共價鍵(單鍵、雙鍵、叄鍵)中的電子對以及孤電子對由於相對排斥作用而趨向儘可能遠離彼此,分子儘可能採取對稱的結構。
  • 共價有機框架:超越結構的化學
    在二維和三維中以各種共價鍵連接原子從而構建框架結構,使COF化學超越了結構而轉向了方法學,這也賦予這類新材料廣闊的應用前景。儘管COF中結構與性能的關係已經研究較多,而且也發現了COF不少引人矚目的性質,但是其工業化應用之路上也存在一些重要挑戰,比如化學穩定性、可加工性和規模化合成等等。
  • 諾華TLR7/8小分子拮抗劑的發現及優化
    過去,TLR7/8拮抗劑的發現和優化主要依賴於表型細胞實驗。然而,TLR7和8的配體結合結構域(或胞外域,ECD)均位於核內體腔內,因此,表型細胞實驗僅僅有利於鑑定在核內體腔內局部富集的化合物。因此,一些核內體TLRs拮抗劑的作用模式被認為是依賴於核內體局部高濃度拮抗劑與TLR配體寡核苷酸的結合,而不是直接與受體相互作用。
  • 諾華TLR7/8小分子拮抗劑的發現及優化|TLR7|TLR8|拮抗劑|吡啶酮|喹...
    過去,TLR7/8拮抗劑的發現和優化主要依賴於表型細胞實驗。由此發現並優化了系列高活性、高選擇性的TLR7/8小分子拮抗劑。基於他們之前發現的化合物1,研究者將螢光示蹤劑引入末端伯胺,得到探針分子2。
  • 南京大學燕紅課題組:發現一類新型非共價鍵
    非共價鍵如ππ,C-Hπ等廣泛存在於分子間及分子內,並在生命活動及分子自組裝過程中扮演了重要的角色,同時非共價鍵作為聯接分子或離子的橋梁,在發光材料,有機催化反應等領域也起了重要作用,因此探索和闡釋新型化學鍵一直是化學領域的核心研究。
  • 共價化合物的分子對接
    A: 有沒有人做過共價化合物的分子對接?B:薛丁格有,covalent docking。A:有沒有用過,結果可有價值?B:我有替實驗室師兄做過一次,挺大的天然產物去對接,全塞進腔裡了,感覺有點不對勁。針對少量化合物,我就用Dock6來做非共價對接,然後再挑選合適的Pose,手動連接形成共價複合物。A:通過分子對接的方法,能不能判斷與蛋白是否可以形成共價結合呢?B:分子對接無法實現反應過程,能否形成還是得參考文獻。
  • 分子模擬軟體Schrodinger教程分子對接篇:共價對接方法
    輕鬆科研,簡單生活~隨著人們對共價抑制劑的發現越來越重視,越來越多的軟體開始支持共價抑制的虛擬篩選。常用的共價對接軟體有AutoDock4, CovDock, FITTED, GOLD, ICM-Pro與MOE等。共價抑制劑的典型特徵是配體的親電部分(彈頭)和蛋白受體上的親核殘基(主要是半胱氨酸)之間形成化學鍵。
  • 共價化合物一個分子中化學鍵數目的求法
    因此絕大部分共價化合物都存在單個分子,如果能夠通過原子中電子云的伸展方向推導出一個分子的形狀,從而畫出此分子的結構模型圖的話,我們便很容易能得出一個分子中所含有的化學鍵的個數,並能得出此分子中極性鍵和非極性鍵分別有多少。
  • 蛋白質分子的結構與功能
    蛋白質的分子結構有4個層次,即一級、二級、三級和四級結構。一級結構一級結構是指蛋白質肽鏈中的胺基酸共價結合的排列順序,是最基本的結構。二級結構二級結構是指肽鏈骨架原子即氨基氮和碳原子的相對空間位置,主要包括α-螺旋、β-摺疊、β-轉角和無規則捲曲,並不涉及側鏈基團的構象。
  • 第二代雄激素受體拮抗劑—恩雜魯胺發現史
    恩雜魯胺,英文名Enzalutamide (MDV3100,圖1),商品名Xtandi,是由美國Medivation公司研發,Medivation和日本安斯泰來公司共同開發的第二代非甾體雄激素受體(AR)拮抗劑。2012年FDA批准恩雜魯胺用於治療已擴散或復發的晚期男性去勢耐受前列腺癌。
  • 專題23 分子結構與性質
    (3)判斷共價鍵類型規律:共價單鍵是σ鍵;而共價雙鍵中有一個σ鍵,另一個是π鍵;共價三鍵由一個σ鍵和兩個π鍵組成。 2、價層電子對互斥模型 (1)中心原子上的價電子都用於形成共價鍵:分子中的價電子對相互排斥的結果。如:
  • 高二化學分子結構2:價鍵理論
    一、分子的種類      分子,是原子之間通過共價鍵而形成的粒子。   § 1.1 雙原子分子         由兩個原子構成的分子,是雙原子分子。      有七種單質是雙原子分子。它們之間的共價鍵,由相同原子構成,叫非極性鍵。
  • 化學鍵和分子結構筆記
    化學鍵和分子結構1、正四面體構型的分子一般鍵角是109°28『,但是白磷(P4)不是,因為它是空心四面體,鍵角應為60°。2、一般的物質中都含化學鍵,但是稀有氣體中卻不含任何化學鍵,只存在範德華力。3、一般非金屬元素之間形成的化合物是共價化合物,但是銨鹽卻是離子化合物;一般含氧酸根的中心原子屬於非金屬,但是AlO2-、MnO4-等卻是金屬元素。4、含有離子鍵的化合物一定是離子化合物,但含共價鍵的化合物則不一定是共價化合物,還可以是離子化合物,也可以是非金屬單質。
  • 第九章 分子結構
    其實從這個氮分子的行程過程來看,就能很清楚的看到π鍵的重疊程度要小得多。價鍵理論能很成功的解釋了雙原子分子,但是在解釋多原子分子時就產生了局限性。一定要清楚,雜化軌道是來解釋分子或離子構型的。是基於某個分子已經存在的實際構型,用雜化軌道理論來解釋。
  • 2-1《共價鍵》教學視頻及知識點總結 高中化學選修三
    如果教學視頻失效請聯繫微信ccjzb2016報告第二章 分子結構與性質
  • CCS Chemistry | 當金屬團簇化學「邂逅」動態共價化學——利用...
    框架化學使化學家們能夠通過強大的配位鍵和共價鍵將分子單元連結到晶體框架結構中,例如金屬有機框架MOF和共價有機框架COF。與共價鍵相比,配位鍵強度相對較弱, MOF材料在苛刻化學環境中很難維持其結晶性和多孔性,例如強鹼、強酸、沸水或含有高氧化/還原性物質的反應。與此相對,由動態共價鍵構築的COFs材料可以在苛刻的條件下保持穩定。