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一、前言
疫苗產業是生物醫藥領域不可或缺的重要子領域，近年來由於國內外疫苗產品 的代際差異逐漸縮窄，可及性的大幅提升驅動我國疫苗市場步入了新一輪擴容期， 未來幾年將維持高景氣度，資本市場對於疫苗行業的關注度也日益升溫。
本文主要分為以下三部分內容：（一）疫 苗產業特徵與產業鏈分析，主要闡述了目前全球疫苗產業格局形成背後的原因、資 本市場緣何給予優質疫苗較高的估值，並通過疫苗研發、生產等產業鏈的分析解釋 了疫苗行業高壁壘是如何形成的；（二）全球疫苗產業發展現狀及趨勢，主要探討 了全球疫苗行業的發展前景。（三）數據透視全球疫苗市場結構，主要解析了全球 疫苗市場的分布，通過對比全球各國家與地區的疫苗價格體系、供應體系的異同， 進而對潛力較大的疫苗市場特徵有了更清晰的認識。
二、疫苗產業特徵與產業鏈分析
（一）人用疫苗的發展歷程與技術路徑
疫苗是將病原微生物（如細菌、病毒等）及其代謝產物，經過人工減毒、滅活 或利用基因工程等方法製成的用於預防傳染病的自動免疫製劑。疫苗保留了病原菌 刺激動物體免疫系統的特性。當人體接觸到這種不具傷害力的病原菌後，免疫系統 便會產生一定的保護物質，如特異性抗體、免疫細胞、活性生理物質等。當人體再 次接觸到這種病原菌時，人體的免疫系統便會依循其原有的「記憶」，製造更多的 保護物質來阻止病原菌的傷害。
疫苗所誘導的免疫效應物主要是B淋巴細胞產生的抗體，它能夠與內毒素或者病 原體特異性結合，進而引起保護性免疫。疫苗應具有很強的免疫原性，接種後能引 起保護性抗體，使群體的抗感染能力增強。疫苗研發過程中針對有效性須考慮兩個 問題：一是保護性免疫是以體液免疫為主還是細胞免疫為主，或二者兼備；二是能 引起顯著的免疫記憶，使保護性免疫長期維持。
在人類與疾病的抗爭史上，疫苗被公認是傳染病防控最經濟、最有效的手段。 由於疫苗的使用，天花從地球上消失，脊髓灰質炎也幾近消失，麻疹、風疹、白喉 等傳染病得到了有效控制。此外，近半個世紀以來，人類的人均壽命得以大幅延長 一方面由於清潔用水的使用，另外一方面也得益於疫苗的普及。
根據組織來源及製造方法，疫苗可分為動物培養疫苗、雞胚培養疫苗和細胞培 養疫苗；根據物理性狀，疫苗可分為液體疫苗和凍幹疫苗；根據佐劑的有否，疫苗 可分為佐劑疫苗和無佐劑疫苗；根據微生物是否完整，疫苗可分為全微生物疫苗和 亞單位疫苗；根據免疫途徑，疫苗可分為注射用疫苗、口服疫苗、氣霧疫苗和皮膚 劃痕疫苗；根據生長繁殖力和殘留毒力，疫苗可分為活疫苗（強毒疫苗、弱毒疫苗） 和滅活疫苗（死疫苗）。
隨著免疫學、生物化學、生物技術和分子微生物的發展，20世紀後半葉全球疫 苗的研製進入快速發展階段。從技術路徑的角度來看，從最開始的第一代傳統疫苗 包括滅活疫苗、減毒疫苗等，發展到第二代疫苗包括由微生物的天然成分及其產物 製成的亞單位疫苗和將能激發免疫應答的成分基因重組而產生的重組蛋白疫苗，再 到目前最新第三代以mRNA疫苗、DNA疫苗、重組載體疫苗為代表的基因疫苗。
根據WHO披露，目前全球上市的預防性疫苗種類約70種，可預防37種感染性疾 病，針對大多數傳染病的疫苗已經被研發上市成功。然而，截至目前，一方面仍有 部分疫苗品種的研發尚未成功，如呼吸道合胞病毒疫苗、單純皰疹病毒疫苗、巨細 胞病毒疫苗、瘧疾疫苗、愛滋病疫苗、諾如病毒疫苗、MERS與SARS等冠狀病毒疫 苗仍在研發當中。另一方面，流感疫苗、百日咳疫苗等仍存在新一代預防效果更好 的產品研發需求。
（二）疫苗產業鏈分析-研發：研發周期較長，臨床研究、生產工藝與鑑 定方法需協同一致
1.疫苗研發是一個複雜而系統化的過程，時間周期一般長達10年以上
新型疫苗的研發周期通常需要10到15年的時間，臨床研究、生產工藝與鑑定方 法研究需協同一致。疫苗的總體開發通常包括臨床研究、工藝開發以及鑑定方法的 研究。（1）臨床研究：主要分為臨床前、臨床1-3期以及上市後研究以確定其安全 性、免疫原性和有效性。與藥品不同，疫苗通常在臨床研究時通過早期的人體概念 驗證試驗後就有較大可能獲批成功；（2）工藝開發：主要涉及準備符合臨床試驗監 管要求的試驗用疫苗，包括臨床前毒理學研究和分析評估、多批次臨床用疫苗以及 最終放大的生產工藝，通常按照1/10或全量的生產規模連續生產3批疫苗供臨床免疫 原性研究使用，還要完成向正式生產車間大規模生產進行技術轉移，包括生產工藝 以及分析步驟。若臨床3期所用的試驗疫苗非生產車間大規模生產，則後續完善生產 車間生產工藝後仍需要做橋接試驗；（3）鑑定方法研究：涉及原料純度檢測方法的 確定，疫苗產品的安全性和效力的檢測，免疫學以及其他預測疫苗效果的檢測標準， 通常會採用功能性效力試驗（開發合適的動物實驗以及體外檢測方法），一般來說。 生物學檢測方法的不穩定是實現工藝和生產一致性的主要障礙，生產階段一般70% 的時間都是用於產品檢測與質控上面。是否繼續研究的抉擇貫穿臨床試驗以及工藝 開發的每個階段，並要用數據說明問題，因此臨床、工藝以及鑑定的開發必須完整 一體，每個環節相互交織在一起，每個過程都是限速步驟，必須協同。
與傳統藥物的開發有很大的不同，疫苗的監管評估在技術上更具挑戰性。例如， 一些病原體可能發生突變，或具有不同的亞型，或很難激活免疫系統對疫苗作出反 應等問題；這給開發疫苗增加了相當大的複雜性，有些疫苗含有多種成分（例如， 有些疫苗含有23種不同的抗原）。此外，目標人群通常是健康的嬰兒，這也增加了疫苗開發的複雜性。
2 .新技術發展促進疫苗研發周期縮短
在20世紀20年代初，隨著卡介苗通過傳代減毒技術被製成，細菌減毒技術成為 了製備疫苗的成熟工業技術；而後30年代—70年代間的重要突破，包括1932年鋁佐 劑加入疫苗以增加免疫效果，1945年肺炎球菌多糖可引起人體免疫的反應使得多糖 疫苗誕生，1963年默沙東推出了第一支麻疹減毒活疫苗，體外細胞培養減毒活疫苗 技術走向成熟，70年代開始解決了多糖和蛋白的純化工藝和DNA重組技術出現後， 使得疫苗的問世速度逐漸加快，無細胞多聯疫苗、默沙東的B肝重組疫苗、惠氏的 肺炎球菌7價結合型疫苗也相繼誕生。
隨著80年代對病毒基因序列的了解使得病毒樣顆粒（VLP）得以合成，1986年 默沙東上市了第一個基因重組VLP疫苗RECOMBIVAXHB（B肝疫苗）；21世紀初 出現了多價 VLP，包括2006年默沙東上市的4價HPV疫苗；測序技術的成熟使得反 向疫苗學出現， 21世紀初通過反向疫苗學發現保護性抗原的疫苗，2014年諾華公 司上市了首支用反向疫苗學製備的B型腦膜炎疫苗Bexsero。
至今，僅有部分傳染病疫苗研發較短，例如麻疹和肝炎疫苗從開始研發到在美 國上市僅花費了10多年的時間。隨著結構免疫學技術的日益成熟，疫苗的開發變得 更為快速精準，新型疫苗的上市速度比以往任何時候都要快，在近20年時間，針對 輪狀病毒、HPV、伊波拉病毒的疫苗相繼問世。
（三）疫苗產業鏈分析 -生產：原液生產是核心，後處理成本相對較高可 進行產業轉移
疫苗生產涵蓋了製造疫苗的所有步驟:抗原生產、收穫、純化、滅活、配方（佐 劑/防腐劑）、藥物製備（灌裝、檢驗和包裝）的各個階段以及質量控制，從生產流 程上大致可以分為批生產與後處理，前者主要是生產出原液，後者是分裝成製劑。
疫苗的安全性、有效性通常與生產工藝的穩定性、鑑定方法以及質控體系密切 相關。疫苗生產從小試、中試到向生產車間大規模生產的技術轉移的過程中對生產 工藝要求越來越高，需不斷開發與優化，另外生產過程中70%的時間一般都用於檢 測與質控，因此原液生產對於疫苗製劑的質量至關重要。在大多數情況下，諸如疫 苗企業的專有細胞系、毒株和內部改進的生產工藝等先進技術，比專利保護有價值 的多，原液生產對於疫苗企業而言，不僅是產品質量的保證，也是最核心的商業機 密。
疫苗生產車間建造需要大量資金投入。據WHO披露，依據規模、生產的複雜性 以及按照目前cGMP規定的清潔程度以及生產工藝驗證需要20%左右的額外費用， 共計需要0.5-3億美元。除少數例外情況，每種疫苗因為各有不同的生產要求而需要 不同的生產廠房，不同產品的變更造成管理上的困難。因此，生產車間建造需要大 量資金也提高了行業進入門檻。
根據Our World in Data調查顯示，儘管疫苗批量生產非常複雜，但疫苗投產後 的3-5年大多數批量疫苗的全部成本會降至10美元/劑以下，疫苗原液生產具有較明 顯的規模效應，而產品成本主要和灌裝、封裝、凍幹以及包裝有關的後處理成本， 如下表所示。
由於原液生產是疫苗企業的核心商業機密，也是疫苗質量的保證，原液的生產 基地一般位於疫苗公司本部或者在對疫苗公司較為重要的市場建立原液生產基地。 然而，疫苗製劑分裝等後處理環節對技術要求相對不高，疊加疫苗企業對於成本的 考量，往往選擇在全球其他合適的國家與地區建立分裝製劑生產的基地，實現產業 轉移。目前，此種生產模式在全球四大疫苗巨頭的經營中已有先例，例如賽諾菲巴 斯德在全球擁有12個疫苗生產基地，然而僅Swiftwater（美國賓夕法尼亞州）、Val de Reuil（法國）、Ocoyoacac（墨西哥墨西哥城）和深圳（中國）為原液生產基地， 而其他8個國家與地區的生產基地均為製劑分裝生產基地，如下圖所示。
（四）疫苗產業特徵：Big Pharma 主導商業化，成本結構異於製藥行業
研發持續高投入提升行業進入門檻，全球疫苗產業逐漸形成寡頭壟斷競爭格局。早期疫苗開發有多種來源的資金，包括政府機構、非政府組織和風險資本。然而， 後期疫苗開發的高成本，特別是與生產、大規模臨床療效研究和商業化相關的成本， 常常阻礙小型生物技術公司進一步開發。相反，更大的生物技術或製藥公司（擁有 更大的財政資源、商業化能力和生產設施）將指導候選疫苗通過第三階段的開發和 商業化。根據Nature披露，目前全球大多數疫苗的臨床1期研究（79%）由公共和私 營biotech所進行的，而在臨床2期階段，這個比例下降到44%，在臨床3期階段下降 到29%；對於私營biotech而言，在研疫苗數量的比例從臨床1期階段的47%下降到 臨床2期階段的16%和臨床3期階段的6%；在臨床2期階段及後續臨床研究與上市注 冊中，4家bigpharma的在研疫苗數量佔比逐漸提升並佔據主要位置。
疫苗與製藥行業在財務結構具有一定差異，疫苗企業的生產與配送成本相對較 高。根據Mercer諮詢提供的美國疫苗主要企業財務結構與製藥產業的平均值比較顯 示，兩個產業在研發、利息、稅收扣除費用後的收益率比較接近（44%VS46%）， 但成本方面差異較大，更顯著的差異在於生產和配送階段，疫苗產業為32%，而制 藥產業為19%，後者在銷售、市場和管理成本方面的花費較多。
（五）疫苗產品屬性：優質疫苗的商業化價值屬性不亞於創新藥
創新藥的估值往往基於產品未來現金流的折現，重磅疫苗具有放量曲線陡峭且 技術迭代慢、生命周期長的特點，產品上市後現金流實現較快且平臺期較長，因此 優質疫苗的商業化屬性不亞於一般創新藥。
1.優質疫苗上市後由於預防屬性且市場準入環節較少，4-5年後往往就能達到銷 售峰值，而一般治療性的創新藥上市的市場準入環節較多，且後續納入醫保後價格 體系有下降的風險，而疫苗的價格體系較為市場化，從歷史經驗來看，無明顯降價 趨勢。
2.疫苗本身技術與產品迭代速度較慢，近十年來全球銷量前十大的品種僅有帶狀 皰疹病毒疫苗發生了技術與產品迭代，其他疫苗均保持較高的銷售額且維持良好的 競爭格局。而一般的治療性創新藥上市多年後會面臨專利懸崖、新產品迭代等風險。 因此，疫苗產品的生命周期相對較長。
基於優質疫苗上市後放量曲線較為陡峭且生命周期長、技術迭代慢，國內外對 於疫苗品種的估值較高，因此疫苗是具有較高商業化價值屬性的品種。根據 Bloomberg披露，從國外疫苗企業或者項目的併購案例可以看出，對於疫苗往往給 予較高的估值。
三、全球疫苗產業發展現狀及趨勢
（一）全球疫苗市場規模超 300 億美元，已形成寡頭壟斷格局
全球疫苗市場規模約305億美元，未來增長潛力較大。根據《 EvaluatePharma World Preview 2019》披露，2018年全球疫苗市場規模約305億美元，在所有治療 領域中位列第四位，市場份額約3.5%。伴隨著更多的新型疫苗及多價多聯疫苗陸續 上市，未來全球疫苗市場的增長潛力較大。據EvaluatePharma預測，2024年全球疫 苗市場規模將達到448億美元，年複合增長率約6.6%，增長潛力較大。
全球市場呈現寡頭競爭格局，四大疫苗巨頭佔據90%以上市場份額。根據 Bloomberg披露，2018年全球四大疫苗巨頭葛蘭素史克（GSK）、賽諾菲、默沙東、 輝瑞的疫苗業務分別實現收入91.38億美元、64.16億美元、79.67億美元、58.47億 美元，合計293.68億美元，佔全球疫苗市場的90%以上。2019年全球四大疫苗巨頭 的疫苗業務銷售額增長較往年有所提速，主要驅動力來源於GSK的重組帶狀皰疹病 毒疫苗上市以及默沙東的HPV疫苗銷售額實現了大幅增長。
（二）新型疫苗、多聯多價疫苗為主要發展方向，新技術平臺不斷湧現
品種為王，前十大重磅疫苗均為新型疫苗與多價多聯疫苗。其中肺炎疫苗系列、 HPV疫苗系列、DTaP及其聯苗系列、麻腮風-水痘帶狀皰疹疫苗系列、口服輪狀病 毒疫苗系列等往往是盛產重磅品種的搖籃。2018年與2019年，GSK的新型重組帶狀 皰疹病毒疫苗在上市後兩個完整年度內分別實現銷售額10.47億美元、23.38億美元， 展現出新型疫苗放量的爆發性；默沙東的HPV疫苗分別實現銷售額31.51億美元、 37.37億美元，分別同比增長36.5%、18.6%，大幅增長的主要驅動力來源於在中國 大陸上市後其銷售額實現了快速增長。
根據美國CDC披露，截止2017年末全球在研的新疫苗品種近300個，主要分布 在傳染性疾病等領域，且正在向著癌症、自身免疫疾病等領域拓展。如果未來能夠 研發出預防/治療目前不能滿足需要的疾病，如癌症、成癮性疾病、過敏反應、糖尿 病、阿爾茨海默、HIV、C肝等，屆時有望形成突破療法創造出較大的市場價值。
未來幾年中，國際上有眾多重磅品種處於臨床後期，有望陸續上市。根據各公 司官網披露，默沙東與賽諾菲合作研發的六聯苗Vaxelis（DTaP-IPV-Hib-HepB） 已於2019年1月在美國獲得生產批件，默沙東在研的15價肺炎球菌結合疫苗與輝瑞的 20價肺炎球菌結合疫苗均處於臨床3期。從全球四大疫苗巨頭的研發管線來看，新 型疫苗、多聯多價疫苗為主要發展方向，如mRNA疫苗、重組病毒載體疫苗、納米 顆粒疫苗等新技術平臺不斷湧現。伴隨著未來新型疫苗的陸續上市，全球疫苗市場 有望迎來新一輪快速擴容期。
四、數據透視全球疫苗市場結構
（一）全球疫苗市場結構-Volume：非洲與東南亞為主，Self- MICs 與 GAVI 為主要採購方
為了更好地對全球疫苗市場容量和市場規模進行結構性分析，WHO將全球疫苗 市場分別按照地區、採購方、品種三個維度進行劃分：1.按地區主要分為SEARO東南亞，AFRO-非洲，AMRO-美洲，WPRO-西太平洋洲，EMRO-東地中海地區， EURO-歐洲；2.按採購方分為self-procuring MICs-自購中等收入國家，UNICEF （GAVI）-全球疫苗免疫聯盟，self-procuring HICs-自購高收入國家，PAHO-泛美 衛生組織, UNICEF-procuring MICs-通過GAVI購買中等收入國家；3.按品種主要分 百白破疫苗系列、腦膜炎疫苗系列等。
根據WHO披露，2018年全球疫苗供應量約35億劑量，同比增長約25%，主要 由東南亞與非洲市場的增長所驅動，這也與其新生兒基數較高相關。東南亞、非洲 採購量佔比分別約為26%、21%，合計約47%，其中由自購中等收入國家（53%） 和Gavi（47%）構成。在人口稠密的國家中，中國和印度在自購中等收入國家的採 購量佔比較大。然而，即使不考慮中國與印度採購佔比後，自購中等收入國家仍然 佔全球總量的17%。相比之下，GAVI約佔32%，自購高收入國家約佔9%。從品種 的角度來看，含白喉、破傷風成分的疫苗與腦膜炎疫苗在全球疫苗供應量中佔主導。
（二）全球疫苗市場結構 -Value：歐美與 Self- MICs 市場佔主導
根據WHO披露，2018年全球疫苗市場規模約為263億美元（WHO口徑），其 中美洲和歐洲的高收入國家的市場佔比約69%，主導全球疫苗市場。從購買方角度 看，自購高收入國家與自購中等收入國家是全球主流疫苗市場。一方面，雖然自購 高收入國家每年疫苗需求量不高，但其憑藉著相對較高的價格體系與優質的產品結 構主導著全球疫苗市場；另一方面，GAVI雖然採購量較大，但由於其公益屬性，採 購價格相對較低，因此總體市場規模不大，而自購中等收入國家的價格處於高等收 入國家與GAVI之間，且採購量較大，因此市場規模僅次於自購高收入國家。
基於上文對全球疫苗市場容量和市場規模的結構性分析，潛力較大的疫苗市場 普遍具有以下特徵：新生兒基數較大對疫苗需求強或擁有良好的價格體系與優質的 產品結構。而中國曆年擁有龐大的新生兒數量，位居全球領先位置，且優質疫苗的 價格體系與歐美國家相比幾乎持平，伴隨著近年來國內外疫苗產品代際差異的逐漸 縮窄，國內疫苗市場將迎來新一輪擴容期
（三）全球疫苗市場結構-價格體系：歐美＞自購中等收入國家＞GAVI
疫苗企業對於不同採購方通過採購機制進行價格分層，各自價格體系一般呈現 以下特點：歐美自購高收入國家＞自購中等收入國家＞GAVI。根據WHO披露的數 據顯示，自購中等收入國家的同種疫苗的支付價格幾乎是通過GAVI採購的中等收入 國家和GAVI的三倍，是通過PAHO採購國家的兩倍多,而自購高收入國家的疫苗價格 又平均高於自購中等收入國家。
另外，不同疫苗廠商的定價能力有所不同，DCVM（發展國家疫苗生產商）的 疫苗價格往往低於IFPMA（全球性疫苗生產商），如狂犬病疫苗、四價流腦疫苗、 黃熱病疫苗等價格差距較為明顯。
（四）全球疫苗市場結構-供應體系：疫苗巨頭主供歐美，各地更傾向於 本地化產品
伴隨著DCVM（發展國家疫苗生產商）持續進入市場並提供更多的產品選擇， 全球疫苗供應體系市場已經發生了顯著變化。像腦膜炎疫苗、麻疹疫苗、百白破疫 苗等大部分由DCVM提供。然而， HPV疫苗、PCV疫苗、IPV疫苗、多糖肺炎疫苗、 輪狀疫苗等新型諸如疫苗大部分仍由IFPMA（全球性疫苗生產商）所提供。
各國正在利用區域產品的可得性，更傾向於使用本地生產的疫苗。例如，美洲 以及歐洲很大一部分採購來自區域製造商（全球性疫苗生產商也主要分布在美洲與 歐洲），又比如美國CDC採購的疫苗以默沙東為主。SEAR（東南亞地區）幾乎完 全依賴於印度製造的產品。
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（報告來源：廣發證券）
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