編者按
小細胞肺癌治療領域又添一個好消息，近日，FDA批准Lurbinectedin(PM1183)在小細胞肺癌SCLC的治療中獲批孤兒藥的資格。該批准是基於今年ASCO報導的一項lurbinectedin治療各種實體腫瘤的II期多中心籃子試驗中SCLC隊列結果，即PM1183治療SCLC的總反應率（ORR）為39.3％。
眾所周知，小細胞肺癌目前一線標準治療治療方案為廣泛期患者使用含鉑雙藥化療，局限期患者使用順鉑聯合依託泊甙，同步放療。二線化療為包括拓撲替康藥物治療。此外，NCCN指南推薦nivolumab單藥或nivolumab聯合ipilumumab用於SCLC二線治療。整體而言SCLC的治療方式比較單一，PM1183孤兒藥的獲批，無疑給SCLC帶來很大的福音。今天小編將系統匯總下小細胞肺癌最新最全治療進展，主要分為新藥治療部分以及免疫治療部分。
Part.1
SCLC的新藥治療臨床匯總
1.lurbinectedin(PM1183)單藥二線治療SCLC，ORR為39.3%
lurbinectedin是由PharmaMar公司研發的，能夠有選擇性地抑制反式激活的RNA聚合酶II媒介的轉錄過程。它對RNA聚合酶I和線粒體RNA聚合酶的活性沒有影響，也不影響mRNA的正常轉錄過程。在有些癌症種類中，癌症細胞依靠高速運轉的轉錄過程支持它們的增殖，這些腫瘤細胞對lurbinectedin尤為敏感。它們包括小細胞肺癌，BRCA1/2轉移乳腺癌，對鉑基療法產生抗性的卵巢癌和由於染色體易位導致的肉瘤。
該試驗中SCLC隊列共納入68例之前接受過一線治療進展的SCLC患者，其中16例局限期SCLC患者，49例廣泛期SCLC患者。34人（50%）接受過腦預防，鉑類敏感型(復發時間>90天)和鉑類耐藥型(復發時間≤90天)患者各佔一半。所有患者接受PM1183 3.2mg/m2，靜注一小時，3周一次，其中可評估的患者為61例。主要研究終點客觀緩解率ORR，次要研究終點包括反應持續時間DoR，無進展生存期PFS，總生存期（OS）和安全性。
ORR:整體SCLC人群ORR為39.3%，鉑類敏感型患者：客觀緩解率44.1%，鉑類耐藥型患者：客觀緩解率33.3%。
次要研究終點DoR,PFS和OS：
整體人群：DoR為6.2個月，PFS為4.1個月，OS為11.8個月；
鉑類敏感型患者：，DoR為6.2個月,PFS為4.2個月，OS為15.8個月；
鉑類耐藥型患者：DoR為4.1個月,PFS為3.4個月，OS為8.1個月
Lurbinectedin(PM1183)常見的不良反應有：中性粒細胞減少，貧血，ALT增加等，但基本都可控。
2.PM1183聯合Doxorubicin（阿黴素）治療SCLC：ORR為67%
ATLANTIS是一個多中心、開放標籤、隨機對照的III期臨床試驗，評估PM1183 (Lurbinectedin)聯合Doxorubicin（阿黴素）治療小細胞肺癌的有效性和安全性，將其與Topotecan（拓撲替康）或者VCR (cyclophosphamide環磷醯胺，adriamicine (doxorubicin阿黴素)和vincristine長春新鹼)對比研究。Topotecan是美國和歐盟唯一獲批的治療小細胞肺癌的藥物。在21個國家的臨床試驗點裡招募了600名患者。這項研究的主要終點是有效提高病人的無進展生存期（PFS）。
該試驗是基於Ib階段試驗中期分析所觀察到的活性。
試驗結果：Lurbinectedin 在1b期研究發現，67％患者對阿黴素聯合 lurbinectedin 的治療方案有響應,10％病人的症狀有整體病情完全緩解。基於lurbinectedin 的新穎作用機制，以及與阿黴素組合所觀察到的協同作用，相信可以為小細胞肺癌患者提供新的治療選擇.
3.奧拉帕尼聯和替莫唑胺治療SCLC，ORR為40%
替莫唑胺是一種新型的口服化療藥，並可透過血腦屏障進入腦脊液，NCCN指南推薦替莫唑胺推薦為復治小細胞肺癌的可選擇方案之一，奧拉帕尼是一種口服的選擇性的ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑，主要針對的靶點是PARP1/2，可以抑制DNA的修復。該雙藥的聯合治療SCLC的臨床試驗，在2018 ASCO也報導了。
該研究入組了30例之前接受過≧1種鉑類化療治療後進展的小細胞肺癌患者，分為I期劑量遞增組和II期隊列擴展組兩部分研究，其中I期試驗為藥物劑量遞增組，入組了13例SCLC患者，分為4個隊列，隊列1：O（100mg PO BID）+T（50 mg/m2 PO QPM）; 隊列2：O（100mg PO BID）+T（75 mg/m2 PO QPM）；隊列3：O（200mg PO BID）+T（75 mg/m2 PO QPM）；隊列4：O（100mg PO BID）+T（100 mg/m2 PO QPM）, II期研究針對一期的隊列3的藥物劑量擴展到20例患者 。藥物使用周期是21天為一個療程，每個療程的第1-7天進行口服藥物。I期的主要研究終點是奧拉帕尼聯合替莫唑胺的最大使用劑量，II期主要研究終點是客觀有效率ORR，次要研究終點是藥物的安全性和耐受性以及中位PFS和OS。
I期和II期聯合用藥的不良反應：
大部分患者都會出現1-2級輕微不良事件，I期和II期臨床試驗中3-4級嚴重不良事件中多為：中性粒細胞減少症（47%）,血小板減少症（23%），貧血（23%），白細胞計數減少（13%）等；給予患者II期臨床參考用藥量（RP2D）時出現3-4級不良事件多為中性粒細胞減少症（57%），1例5級不良事件為中性粒細胞減少/敗血症導致出現的肺炎。
II期聯合用藥客觀反應率ORR
I/II期總反應率為41.4%，給予患者II期臨床參考用藥量時總反應率40%。
II期研究的PFS和OS：由下圖可知，奧拉帕尼聯合替莫唑胺的II期研究的中位無進展生存期PFS為2.8個月，中位總生存期OS為7.3個月。
4. TRINITY研究：Rova-T三線治療DLL3高表達的晚期SCLC，OS為5.7個月 （摘要號8507）
Rova-T是抗Delta-like ligand 3(DLL3)蛋白抗體Rovalpituzumab與細胞毒素Tesirine的偶聯藥物。共納入199例經治患者，三線及之後接受ROVA-T0.3 mg/kg，d1，每6周一次，共2次的治療。在此研究中，根據DLL3的表達分為DLL3高表達及陽性組，各組各線數患者治療療效如下。
總人群中ORR為18%，其中DLL3-H的人群ORR為19.7%。
DLL3高表達的患者中位PFS為3.8個月，OS為5.7個月。
5. Ib/II期研究：CDK4/6抑制劑聯合化療治療初治廣泛期SCLC患者，ORR為81.4%。（來源Lungainly cancer）
研究共納入43例初治的廣泛期小細胞肺癌患者，接受ribociclib（2.5mg、5mg bid）聯合依託泊苷+順鉑或依託泊苷+卡鉑梯度劑量治療。結果顯示：ORR為81.4%，均為PR患者。SD為11.6%。DCR為93%。中位OS為12.6個月。
6. RRX-001逆轉小細胞肺癌鉑耐藥的臨床II期試驗顯示疾病控制率達75%
RRX-001是通過調節腫瘤相關巨噬細胞和腫瘤相關中性粒細胞的表觀遺傳學特性來影響腫瘤的微環境，從而逆轉小細胞肺癌化療耐藥的一種表觀-免疫抑制劑。
該研究（QUADRUPLETHREAT）是一項二期臨床研究，對於一線耐藥/難治性小細胞肺癌患者，臨床設計為採用RRx-001治療後，再繼續用EP方案化療，評價其療效。
共入組了26名鉑類耐藥/難治性或既往已接受過二線以上化療方案的小細胞肺癌患者，使用4mg RRx-001，每周一次。在進展的過程中停止使用RRx-001,並且在停用的第一天對患者再次使用既往已經耐藥的EP方案（依託泊苷80-100mg/m2（1,2,3天）+ 順鉑60-80mg/m2（1天）或卡鉑AUC5-6（1天））進行4-6周期的化療。在再次接受EP化療前，RRx-001的治療中位次數為5次（2~23）。
試驗結果：在完成RRx-001治療，並再次啟動EP化療的12名患者中，1名（8.3%）患者完全緩解，3名（25%）部分緩解，5名（41.7%）疾病穩定，客觀緩解率為33.3%,疾病控制率為75%。截至數據分析時，中位隨訪時間為3.9個月，預估總生存期中位數為7.5個月，1年生存率中位數為45.6%。
副作用：RRx-001耐受性良好，且再次使用EP方案後發生3-4級骨髓抑制的概率小於10%，比以往統計的一線治療過程中EP方案發生3-4級骨髓抑制的概率相對要低。
7.Bcl-2/Bcl-xL抑制劑APG-1252治療晚期SCLC初顯療效（摘要號2594）
6例經治晚期小細胞肺癌患者接受APG-1252的治療，其中1例出現部分緩解PR，療效持續時間超過6個周期。
8.PEN-221治療侵襲性、晚期、SSTR2陽性小細胞肺癌，疾病穩定期達12周。
首次在人體中進行的I/IIa期臨床試驗藥物PEN-221(靶向SSTR2的SSA-DM1綴合物)也有初步的結果，雖然僅納入了1例侵襲性、晚期、SSTR2陽性小細胞肺癌患者，但藥物耐受性良好且具有抗腫瘤活性，該患者疾病穩定期長達12周。
Part.2
SCLC的免疫治療臨床匯總
免疫治療在轉移性SCLC二線治療中的結果數據已改變了指南推薦內容，如NCCN指南目前推薦nivolumab單藥或nivolumab聯合ipilumumab用於這類患者的二線治療，這是一個重大改變。 Nivolumab用於SCLC二線治療尚未獲得美國FDA正式審批，但已在NCCN指南中予以推薦。從這個層面來看，已有很多臨床醫生在實際臨床中將Nivolumab用於SCLC治療。
1. nivolumab單藥用於SCLC患者的ORR約為11%，nivolumab聯合ipilumumab的ORR為13%。
美國FDA授予nivolumab「優先審批資格」是基於CheckMate 032研究， 該研究是PD-1抑制劑（Nivolumab）單藥或聯合CTLA-4抑制劑（Ipilimumab）用於復發性SCLC治療I-II期研究。共納入了213例一線或多線含鉑雙藥化療失敗後晚期SCLC患者，無論PD-L1表達水平高低，均可以入組。患者隨機分配接受N單藥（3 mg／kg，Q2w）或N＋I聯合方案（N1 mg／kg +I 3 mg／kg或N3 mg／kg +I 1 mg／kg，Q3w，4周期後，N3 mg／kg，Q2w維持）。主要研究終點：客觀緩解率（ORR）；次要研究終點：安全性、總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）和標誌物分析。
ORR：
O藥組的客觀緩解率（ORR）為11.3%（133人），O藥+依匹單抗組的ORR為28.2%（78人）；
高TMB組的73人中，O藥組的ORR為21.3%（47人），O藥+依匹單抗組的ORR為46.2%（26人）；
中TMB組的69人中，O藥組的ORR為6.8%（44人），O藥+依匹單抗組的ORR為16.0%（25人）；
低TMB組的69人中，O藥組的ORR為21.3%（42人），O藥+依匹單抗組的ORR為46.2%（27人）。
中位無進展時間PFS：O藥單藥組，高TMB組為21.2%，遠高於中、低TMB組的3.1%。
O藥+依匹單抗組隨訪一年的PFS比率，高TMB組為30.0%，遠高於中、低TMB組的8.0%和6.2%，表現搶眼！
總生存期OS：O藥單藥組，高TMB組為35.2%，高於中、低TMB組的22.1%和26.0%。
O藥+依匹單抗組隨訪一年的OS比率，高TMB組為62.4%，遠高於中、低TMB組的19.6%和23.4%，表現依然很搶眼！
CheckMate-451研究：研究探討的是ipilimumab聯合nivolumab用於SCLC的維持治療。該研究已關閉，結果將於2019年發布。
2.II期keynote158研究：pembrolizumab治療晚期SCLC.，PDL1陽性患者ORR為35.7%。（摘要號8506）
KEYNOTE-158（NCT02628067）是一項全球性、開放性標籤、非隨機、多組群、多中心的2期臨床試驗，用於評估Keytruda在包括SCLC在內，在標準療法中疾病仍出現進展的多種晚期實體瘤患者中的治療表現。SCLC的隊列研究組群包括了有不同生物標記的107名患者，他們每三周接受一次200 mg固定劑量的Keytruda單藥治療。主要終點是總體緩解率（ORR），次要終點是無進展生存期（PFS），總生存期（OS），緩解持續時間（DOR）和安全性。
結果顯示：整體人群ORR為18.7%，PDL1陽性的患者ORR更高，達到35.7%。而PDL1陰性的患者ORR只有6%。
中位PFS：整體人群PFS為2個月，PDL1陽性的患者PFS為2.1個月，PDL1陰性的患者為1.9個月。
中位OS：整體人群OS為8.7個月。PDL1陽性的患者OS為14.6個月，PDL1陰性的患者為5.9個月。
3.II期研究：pembrolizumab聯合多西他賽治療難治性廣泛期SCLC，ORR為23.1%。（摘要號8575）
該試驗為II期臨床試驗，共招募26例EP化療方案治療失敗的廣泛期小小細胞肺癌患者。接受多西他賽175mg/㎡，每3周×6次+pembrolizumab 200mg q3w 從第2次用藥開始持續治療。結果顯示：ORR為23.1%，CR為3.8%，PR為19.2%。SD為57.7%，PD為7.7%。中位PFS為5個月，OS為9.2個月。研究者分析了12例進行基因NGS檢測的患者進行了研究，顯示MET拷貝數擴增的患者療效有差異（10.5:3.4個月）。
除此之外，目前在開展的keynote-064試驗，是K藥聯合依託泊苷+鉑類的雙藥化療開展的一線治療SCLC的臨床試驗，我們也是期待該試驗的結果。
4.PDL1單抗durvalumab治療廣泛期SCLC，1年OS率為27.6%。（摘要號8518）
21例（其中20例經治）廣泛期小細胞肺癌患者納入試驗中，接受durvalumab 10mg/kg，每2周的治療。
結果顯示，ORR為9.5%，2例PR。DCR為14.3%。有效的患者中，有1例初治的患者療效持續14.6個月，另一例（鉑類耐藥既往3線化療後）療效持續了25.5個月以上。中位PFS為1.5個月，12個月的PFS率為14%.中位OS為4.8個月，12個月的OS率為27.6%。
5.PDL1單抗durvalumab+tremelimumab治療廣泛期SCLC，ORR為13.3%。（摘要號8517）
Abstract 8517報導了durvalumab聯合tremelimumab用於廣泛期小細胞肺癌（ED-SCLC）治療的安全性和有效性。研究中納入30例既往接受過全身治療的患者（治療中位數為2）聯合治療階段的劑量為Durvalumab 20mg/kg q4w + Tremelimumab 1mg/kg q4w，4個劑量，隨後單藥Durvalumab 10mg/kg q2w，長達12個月（最多18個額外劑量）。
最終結果顯示： 經確認的ORR為13.3%（CR，2例、PR，2例，95% CI 3.8-30.7），其中包括3例鉑類耐藥/難治性患者（CR，1例，2次既往治療；PR，2例，每例接受過1次既往治療）。
中位緩解持續時間為18.9個月，中位PFS為1.8個月，中位OS為7.9個月，12個月OS為41.7%。20例患者（67%）報告≥1例治療相關AE（TRAE），最常見AE為疲勞（n=7[23%]）和瘙癢（n=7[23%]）。7例患者（23%）有3/4級TRAE。沒有患者因TRAE停藥，無治療相關死亡。
CASPIAN研究：研究中使用的是PD-L1抑制劑durvalumab聯合CTLA-4抑制劑tremelimumab。該研究剛剛完成了患者招募。
6. IMpower133研究：一線治療廣泛期小細胞肺癌
該研究是單用化療或化療與Atezolizumab聯用治療未經治廣泛期小細胞肺癌的3期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。Tecentriq與卡鉑和依託泊苷（etoposide）的組合療法在小細胞肺癌中的治療潛力也得到了驗證。該研究一共招募了403名患者，並以1：1的比例被隨機分為兩組，一組接受Tecentriq組合療法，另一組僅接受安慰劑與卡鉑和依託泊苷的組合治療。研究表明，Tecentriq的組合療法達到了OS與PFS的共同主要臨床終點。
隨著肺癌的治療從化療時代、靶向治療時代，逐漸邁向Check-point抑制劑時代。針對SCLC的治療除了一線標準化療方案治療外，二線後的治療仍舊一片空白。目前針對SCLC也是展開了大量臨床試驗。除了各大藥廠爭相研發新藥，PD-1/PD-L1單抗也在探索免疫抑制劑在SCLC患者治療過程中的臨床價值，尋找適合免疫治療的生物標誌物，讓SCLC患者可以有更多的治療方案。
參考文獻：
Perez JMT, Leary A, Besse B, et al. Efficacy and safety of lurbinectedin (PM1183) in small cell lung cancer (SCLC): Results from a phase 2 study. J Clin Oncol. 2018;36 (suppl; abstr 8570).
Merck’s KEYTRUDA (pembrolizumab) Showed Promising Anti-Tumor Activity in Patients with Advanced Small Cell Lung Cancer (SCLC) in Phase 2 KEYNOTE-158 Study
福利到！
目前我司在開展肺癌等多種臨床試驗的招募，有需求的患者朋友可掃碼入群參加篩選。
臨床招募群