原創 Julie Langelier 阿爾茨海默病
小膠質細胞是大腦免疫系統的重要組成部分，它不斷地從細胞體上伸展和縮回「分支」，以觀察周圍環境。想像一下章魚，它沒有移動身體，而是將觸角伸向各個方向。這就是小膠質細胞的工作原理。在一個小時的時間內，每個細胞將覆蓋其周圍的整個三維空間。然後，一切又會重新開始。
格拉德斯通研究所12月14日消息
這種持續而快速的監測是大腦中的小膠質細胞所特有的。它一直在你的大腦中發生，不管有沒有疾病的存在，無論你是醒著還是睡著了。小膠質細胞也能迅速地將分支指向大腦的損傷部位。長期以來的理論認為，小膠質細胞執行這種監測，是為了感知感染因子的侵入或感知創傷。
格拉德斯通研究所（Gladstone Institutes）的高級研究員Katerina Akassoglou博士說：「我從來不知道它為什麼要這樣做。一個細胞為什麼要為一些可能永遠不會發生的事情花費這麼多能量呢？我一直認為，小膠質細胞一直運動肯定還有其他原因，很可能與大腦的正常功能有關。」
事實證明，Akassoglou是對的。
格拉德斯通研究所
在最近發表在《自然-神經科學》（Nature Neuroscience）雜誌上的一項研究中，她和她的團隊表明，事實上，小膠質細胞監視有助於防止大腦中的癲癇活動(或過度興奮)。這些發現可能為多種疾病開闢新的治療途徑，因為興奮性是許多神經系統疾病的特徵，包括阿爾茨海默病、癲癇和自閉症。
研究於12月14日發表在《Nature Neuroscience》（最新影響因子：20.071）雜誌上
防止大腦過度活躍
Akassoglou從她的科學生涯開始就一直對大腦先天免疫系統感興趣。她第一次在顯微鏡下觀察到小膠質細胞監測是在2003年她做博士後的時候，在隔壁的實驗室發現了這一現象。她馬上意識到，要了解這些細胞，她必須找到一種方法來「凍結」它們的運動。
Akassoglou說：「說起來容易做起來難——我們花了10多年的時間才想出如何阻止它們移動。」她同時也是加州大學舊金山分校(UC San Francisco)的神經病學教授。「殺死細胞的方法有很多，但是它們消失了，你就不能研究它們的運動。找到一種既能讓它們活下來，又能讓它們無法監測大腦的方法非常具有挑戰性。」
她和她的團隊創造了第一個可以阻斷小膠質細胞監視過程的小鼠模型。這些細胞仍然活著，但它們不能再伸展和收縮分支。然後，這個項目的目標就是觀察之後發生了什麼。
「這純粹是出於好奇心，」 Akassoglou說，「我們只是想知道，這些細胞為什麼會一直運動，如果它們停止了，大腦會發生什麼?」
Katerina Akassoglou
起初，似乎什麼也沒發生，「凍結」的小膠質細胞看起來也很正常。直到有一天，Victoria Rafalski意外地觀察到一隻小鼠發病了。
Rafalski博士說：「那時我們才意識到小膠質細胞不能正常工作，小鼠會發生自發性癲癇。」Rafalski博士是該研究的第一作者，曾在格拉德斯通研究所的Akassoglou實驗室做博士後研究。「這是我們第一次發現這些細胞監測可能抑制癲癇發作。」這也給了我們一個提示，為什麼他們需要不斷地運動——抑制癲癇發作可能是大腦中不間斷的需要。」
為了進一步研究，研究人員依靠顯微鏡和圖像分析方面的最新技術。他們結合這些方法開發了自己的方法來觀察小膠質細胞和活體大腦中的活躍神經元之間的相互作用，就像小鼠在輪子上奔跑，同時撓它們的鬍鬚一樣。
科學家們發現小膠質細胞並不是隨意伸展分支的。相反，小膠質細胞主要是一個接一個地接觸活躍的神經元，而對不活躍的神經元則關注較少。重要的是，他們注意到當小膠質細胞接觸活躍神經元時，神經元的活動不會進一步增加。
「小膠質細胞似乎能感覺到哪個神經元即將變得過度活躍，並通過與它接觸來控制它，從而防止該神經元的活動升級，」該研究的另一位第一作者Mario Merlini解釋說，「相比之下，在我們的小鼠模型中，小膠質細胞的運動是凍結的，我們發現附近神經元的活動不斷增加，有點像一個壞了恆溫器的加熱器。這改變了我們對大腦中神經元活動是如何調控的看法。小膠質細胞不是開關，而是大腦的恆溫器，控制過度的神經元活動。」
這些發現幫助團隊發現了小膠質細胞監測的生理作用，小膠質細胞通過防止神經元過度活躍或過度興奮，對維持正常範圍內的神經元活動至關重要。
「在癲癇患者和其它更容易發生癲癇的疾病，如阿爾茨海默病和自閉症，可以觀察到神經網絡的超興奮性，」格拉德斯通研究所的研究合著者兼副研究員Jorge Palop博士說。而且，過度活躍的大腦會導致大量神經元同時激活(或變得活躍)，這個過程被稱為超同步（hypersynchrony），會導致自發性癲癇發作。我們的研究為幹預興奮性疾病提供了一種新的方法。」
Akassoglou說：「在許多腦部疾病中，小膠質細胞監測大腦的能力受損。我們現在有一個模型來研究小膠質細胞監測受損對大腦炎症和認知功能的影響，這些疾病包括阿爾茨海默病、多發性硬化症，以及COVID-19等病毒感染的大腦。」
了解到小膠質細胞不斷運動以防止大腦過度興奮，可能具有治療意義。事實上，大腦的過度活躍可以通過使用藥物激活劑來逆轉小膠質細胞伸展它們的分支。在這項研究中，這種方法恢復了撓鬍鬚時的小膠質細胞過程，並使神經元活動恢復到正常水平。Akassoglou和她的團隊現在正在擴大這些研究，以測試疾病模型中任何可能的有益影響。
「通過解開小膠質細胞持續運動之謎，我們現在有了治療破壞性腦疾病的新線索，」Akassoglou說。
參考文獻
Source：Gladstone Institutes
An unexpected role for the brain's immune cells
Reference：
Merlini, M., Rafalski, V.A., Ma, K. et al. Microglial Gi-dependent dynamics regulate brain network hyperexcitability. Nat Neurosci (2020). https://doi.org/10.1038/s41593-020-00756-7
閱讀原文