MIT科學家發現:選擇性抑制一種酶,或是治療脆性X症候群的關鍵所在

2020-12-19 前瞻網

麻省理工學院（MIT）的科學家們已經確定了一種潛在的治療脆性X染色體症候群（Fragile X syndrome）的新策略，該疾病是導致智力殘疾/障礙和自閉症的主要原因。

在對小鼠的研究中，研究人員表明，抑制一種名為GSK3 alpha的酶可以逆轉脆性X染色體症候群的許多行為和細胞特徵。這種小分子化合物已獲許可用於進一步開發和可能的人體臨床試驗。

麻省理工學院Picower學習與記憶研究所的神經科學教授Mark Bear說，根據小鼠研究，有跡象表明該化合物可能與幾年前在人類臨床試驗中失敗的另一類脆弱X症候群治療藥物具有相同的局限性。

他表示，GSK3抑制劑也可能對其他有GSK3作用的疾病（包括阿爾茨海默氏病）有用。

該研究今天發表在《科學-轉化醫學》（Science Translational Medicine）雜誌上。

脆性X染色體症候群及其背後機制

脆性X染色體症候群（Fragile X syndrome）是一種具有較廣泛影響的疾病，大約每2500-4000個男孩中就有1人患有此病，女孩中則大約7000-8000中出現一例。是由一種稱為FMRP的蛋白質的基因突變引起的。除智力障礙外，症狀還包括癲癇、注意力不足和活動過度，對噪音和光線過敏以及自閉症行為（如拍打）。

Mark Bear的實驗室已經對脆性X染色體症候群積累了約20年的研究。此前研究已經表明，突觸中的蛋白質合成（神經元之間的特殊連接）受到稱為代謝型穀氨酸受體5（mGluR5）的神經遞質受體的刺激。

FMRP通常調節這種蛋白質的合成。當FMRP丟失時，mGluR5刺激的蛋白質合成變得過度活躍，這可以解釋脆弱X出現的許多不同症狀。

在小鼠模型的研究中，Mark Bear等人發現抑制mGluR5受體的化合物可以逆轉脆性X的大多數症狀。但是，在臨床試驗中測試的mGluR5抑制劑均未成功。

同時，麻省理工學院的研究小組與許多其他研究小組一起，一直在尋找可用於治療脆弱X症候群的其他分子。

「我們和許多其他實驗室一直在努力解決這一問題，並試圖了解關鍵的分子參與者。」現在有很多人，並且在信號傳導途徑中進行了不同的操作，可以糾正動物中的脆性X染色體型號。 「我們喜歡將其稱為目標豐富的環境。如果起初您沒有在治療上取得成功，那麼您還有許多其他目標。」

選擇性抑制GSK3α

一些研究表明，GSK3在患有脆性X染色體症候群的小鼠模型中過度活躍，使用鋰可以降低這種活性。但是，所需劑量的鋰對兒童有不利的副作用。另外，雖然一些製藥公司開發了其他抑制GSK3的小分子藥物，但這些藥物觸發了稱為β-catenin的蛋白質積聚，可導致癌細胞增殖。

GSK3酶有α和β兩種形式，因此研究人員Wagner以及史丹利中心前藥物化學主任愛德華·霍爾森（Edward Holson）和史丹利中心名譽首席科學家愛德華·斯科尼克（Edward Scolnick）一起著手研發可抑制其中一種形式的方案。

Wagner表示：「已經發表的研究表明，如果您有選擇地敲除alpha或beta，它不會觸發β-catenin的積累。」 「 GSK3抑制劑之前已經在脆性X染色體模型中進行過測試，但是由於毒性問題，它從未在任何地方使用過。」

在篩選了超過40萬種藥物化合物後，Wagner發現了極少數能抑制兩種形式的GSK3的藥物。通過稍微改變它們的結構，她隨後提出了可以有選擇地針對alpha或beta形式的版本。

實驗室在缺乏FMRP蛋白的基因工程小鼠中測試了選擇性抑制劑，發現針對GSK3 alpha的抑制劑消除了常見的脆性X症狀之一—高分貝噪音誘發的癲癇發作。之後，他們發現GSK3 alpha抑制劑還成功逆轉了脆性X的其他幾種症狀，而GSK3 beta抑制劑則沒有。

這些症狀包括蛋白質過度生產以及突觸可塑性改變，某些類型的學習和記憶受損以及某些神經元過度興奮。

探索副作用

GSK3是一種激酶，這意味著它可以通過向其添加稱為磷酸鹽的化學基團來控制其他蛋白質，但尚不清楚其在脆性X中的確切作用。

在這項研究中，研究人員發現GSK3是mGluR5所控制的同一信號傳導途徑的一部分，但GSK3似乎在該途徑的後期起作用。

Bear說，小鼠的初步發現表明GSK3α抑制劑沒有某些可能導致mGluR5抑制劑在臨床試驗中失敗的併發症。在那些試驗中，發現mGluR5抑制劑在某些人中引起幻覺，這限制了可給予的劑量。

小鼠對mGluR5抑制劑的研究確實顯示了引起幻覺的潛力，但對GSK3α抑制劑的研究並未顯示出這種可能性。

在小鼠的mGluR5抑制劑研究中看到的另一種副作用是：對於該疾病的某些症狀，人們對長期治療產生了抗藥性。

GSK3抑制劑也有望用於治療其他與GSK3有關的疾病。在去年由Wagner合著的一項發表在《科學-轉化醫學》研究中，博德研究所和達納-法伯癌症研究所的研究人員表明，選擇性GSK3抑制劑可以有效對抗急性髓細胞白血病。

GSK3也可能是阿爾茨海默氏症治療的潛在靶標，因為它可使Tau磷酸化，Tau是一種在阿爾茨海默氏症患者大腦中形成纏結的蛋白質。

上述研究表明，GSK3α選擇性抑制劑可能具有作為治療脆性X染色體症候群的治療方法的潛力。

編譯/前瞻經濟學人APP資訊組

原文來源：https://neurosciencenews.com/fragile-x-reversal-16436/

https://stm.sciencemag.org/content/12/544/eaam8572

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