精神衛生686
中華醫學會精神醫學分會
中國醫師協會精神科醫師分會
中華精神科雜誌, 2020,53：網絡預發表. DOI: 10.3760/cma.j.cn.113661-20200221-00045
摘要
隨著新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）疫情的蔓延，部分精神障礙患者感染2019新型冠狀病毒（2019-nCoV），以及新冠肺炎患者在疾病的發展和治療中繼發嚴重的精神症狀，均影響了新冠肺炎的系統治療，因此需要積極治療新冠肺炎的同時維持或開始使用精神藥物進行治療，以控制精神症狀。由於新冠肺炎患者的軀體基礎狀況較差，因此對精神藥物的耐受性變差，精神藥物和新冠肺炎治療藥物聯合應用存在一定的相互作用風險。本文中匯總了現有的數據和防治指南，對新冠肺炎患者使用精神藥物的耐受性情況、精神藥物與其他藥物的相互作用以及在特殊人群中使用的注意事項進行詳細介紹，希望能為一線醫生提供參考。
新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎），是一種由2019新型冠狀病毒（2019-nCoV）感染引起的急性呼吸道傳染病，自2019年12月在湖北省武漢市陸續發現以來，已經蔓延到我國其他地區以及境外。隨著疫情擴散，已有精神障礙患者被確診感染2019-nCoV，導致精神症狀的波動和惡化；此外，由新冠肺炎引起的低氧血症、高碳酸血症，合併細菌感染導致的菌血症、敗血症，危重患者出現多器官損害[1,2]，一些抗病毒藥物（如幹擾素）的不良反應[3,4]，對2019-nCoV的傳染特點與新冠肺炎防控效果難以確切的預知，以及患者被隔離的治療現況和治療環境導致的恐慌、無助等，可能誘發各種精神症狀，加大了對患者的治療難度[5,6]。為了保障患者能夠積極配合對新冠肺炎的治療，早日康復，因此，需要聯合精神藥物以有效控制患者的精神症狀[5,6,7]。
新冠肺炎以發熱、乾咳和乏力為主要表現，少數患者伴有肌肉酸痛等全身症狀，重症患者多在1周後出現呼吸困難和（或）低氧血症，嚴重者可快速發展為急性呼吸窘迫症候群、膿毒症休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出現凝血功能障礙及多器官功能衰竭[1,2]，實驗室檢查示血常規、肝臟轉氨酶、肌酸激酶以及炎性因子水平異常[1]。通過對1例因新冠肺炎死亡的患者進行組織病理學分析，發現患者肺部組織表現為病毒性細胞病變樣改變，肝部活體組織檢查示中度微血管脂肪樣變性以及輕度肝小葉匯管區活動性炎症，提示2019-nCoV感染或藥物治療可能造成肝損傷；心肌間質中有少量單核細胞炎性浸潤[8]。因此，新冠肺炎患者接受精神藥物治療，其耐受性和安全性問題更為突出[2]。依據國家衛生健康委辦公廳、國家中醫藥管理局辦公室印發的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》的推薦，給予患者有效氧療措施、抗病毒治療和抗生素藥物治療[1]。抗病毒治療方案中，建議優先使用α-幹擾素、洛匹那韋/利託那韋合劑、利巴韋林（建議與幹擾素或洛匹那韋/利託那韋聯合應用）、磷酸氯喹、阿比多爾治療。已有研究顯示這些抗病毒藥物治療中可能誘發各種精神症狀[3,4]，而且對細胞色素P450同工酶有影響，與精神藥物有潛在藥物相互作用風險[9]。基於此，國家衛生健康委疾病預防控制局牽頭組織了國內精神醫學、精神藥理學以及內科學專家編寫了新冠肺炎常見相關精神症狀的處置建議。本文中主要介紹新冠肺炎患者接受常見精神藥物治療時的耐受性和安全性問題、新冠肺炎（治療藥物）與精神症狀治療藥物的潛在相互作用以及特殊人群的治療建議，希望有助於抗疫一線的醫師規範安全地處置精神症狀。
一、精神藥物在新冠肺炎患者中使用的
總體原則
需要接受精神藥物治療的患者包括被確診為新冠肺炎的精神障礙患者，以及出現了嚴重精神症狀的新冠肺炎患者。常見精神症狀包括意識障礙（譫妄）、失眠、精神病性症狀、情緒症狀和行為紊亂，因此鎮靜催眠藥、抗精神病藥、抗抑鬱藥為常用的治療藥物[10,11,12,13,14,15]。
治療的總體原則[10,11,13]：首先，應當以治療新冠肺炎為主，針對精神障礙患者感染2019-nCoV，維持原有的精神藥物維持治療；針對新冠肺炎患者伴發嚴重精神症狀時，新加用精神藥物對症處理精神症狀。其次，需要考慮患者的機體耐受性發生了改變，以及精神藥物和新冠肺炎治療藥物間潛在的相互作用風險，監測精神症狀變化和不良反應發生情況，隨時調整藥物劑量。第三，首次使用精神藥物進行對症治療時，應儘量單一用藥，從小劑量開始，根據病情需要和耐受性情況逐步遞增劑量。第四，治療全程聯合心理幹預。第五，重症新冠肺炎患者，緊急處置危及患者生命的軀體狀況，必要時輔助精神藥物保證患者順利接受對緊急軀體狀況的處置。
二、精神藥物在新冠肺炎患者中使用的
注意事項
1．鎮靜催眠藥：
鎮靜催眠藥包括苯二氮類藥物（benzodiazepines, BZDs）和非苯二氮類藥物[10,14,15,16,17,18]。
（1）苯二氮類藥物可快速控制新冠肺炎患者伴發的焦慮、失眠、興奮激越等症狀。國內可供選擇的藥物包括地西泮、氯硝西泮、蘿拉西泮、奧沙西泮、艾司唑侖、咪達唑侖和阿普唑侖。苯二氮類藥物分子的脂溶性、效價和消除半衰期決定了藥物的起效時間、療效及持續時間。高脂溶性、高效價及短半衰期的藥物起效快、療效強且持續時間短，易發生撤藥症候群。如高效價的阿普唑侖、奧沙西泮、米達唑侖和蘿拉西泮，脂溶性高，可快速由胃腸道吸收，並通過濃度梯度被動擴散快速分布進入腦內起效，隨著血腦之間藥物濃度梯度的改變繼而快速從腦內排出進入血液，藥物作用隨即終止。該藥可快速產生抗焦慮、鎮靜作用，但療效較短，由於其從腦內排出的時間遠比其從體內排出的時間快，因此發生呼吸抑制風險相對較小，快速停藥可能會發生撤藥反應，在治療新冠肺炎患者伴發的焦慮、失眠症狀時，可作為首選。
地西泮屬於中等效價苯二氮類藥物，氯硝西泮為高效價藥物，二者在體內有複雜的代謝途徑和多種活性代謝產物，如地西泮在體內首先被代謝為替馬西泮和去甲西泮，二者被進一步代謝為奧沙西泮，這三種均是活性代謝產物，目前奧沙西泮已作為一種鎮靜催眠藥在臨床中開發應用。因此地西泮和氯硝西泮在機體內有較長的消除半衰期，比中短半衰期的藥物更容易出現呼吸抑制。我國藥典中氯硝西泮被歸類為抗驚厥藥。新冠肺炎屬於呼吸道傳染病，重症患者可能出現肺功能嚴重損害，應儘量避免長效和強效的苯二氮類藥物。蘿拉西泮和奧沙西泮在體內不經過肝臟代謝，經葡萄糖醛酸化後直接經腎臟排洩，適用於治療伴有肝功能損害的患者。
新冠肺炎患者使用苯二氮類藥物時需要關注用藥後出現的肌力減低、共濟失調和短暫性的興奮作用；患者可能出現敵對狀態、攻擊行為和行為脫抑制，臨床上需密切觀察或者聯合小劑量鎮靜性抗精神病藥治療；急性創傷經歷的患者使用苯二氮類藥物可導致夢魘增加。建議選用具有抗組胺作用的抗抑鬱藥（如多塞平6~12 mg）或抗精神病藥（如喹硫平6~12 mg）鎮靜催眠[17,18,19]。
（2）非苯二氮類藥物，包括唑吡坦、佐匹克隆和右佐匹克隆，為新冠肺炎失眠患者的常用藥物。唑吡坦起效快，作用時間短，可幫助入睡，老年人使用時可能會出現夢魘或夢遊，應加強監護。右佐匹克隆是佐匹克隆的右旋體，兩者均屬於中等半衰期藥物，抗焦慮和致肌肉鬆弛作用弱，適用於治療呼吸抑制患者伴發的入睡困難、夜間易醒或早醒[10,17,18]。
2．抗精神病藥：
正在接受精神藥物治療的精神障礙患者，若精神症狀穩定，原則上應繼續維持原來的藥物種類、劑量和用法；若精神症狀明顯加重或因2019-nCoV感染、抗病毒治療誘發的精神症狀，如興奮、衝動、激越、幻覺、妄想、躁狂發作、譫妄等，應請精神科醫師會診。抗精神病藥是首選治療。新冠肺炎患者的耐受性差，使用精神藥物時，需監測精神症狀的變化和不良反應。首次藥物治療應單一用藥、小劑量開始，根據病情需要和耐受性情況逐步遞增劑量。抗精神病藥的起始劑量和治療劑量一般為常用最低劑量的1/3~1/2，劑量需緩慢遞增[11,12]。
新冠肺炎共患精神障礙或伴有精神症狀患者，治療中常用的抗精神病藥包括第1代抗精神病藥氟哌啶醇注射劑型以及多種劑型的第2代抗精神病藥。急性重症患者可選擇肌肉注射劑型，如齊拉西酮或氟哌啶醇；欠合作的患者可以選擇口腔崩解片劑型或利培酮口服液。新冠肺炎患者軀體狀態差，可能存在電解質紊亂，尤其是接受阿奇黴素和莫西沙星治療的新冠肺炎患者，使用齊拉西酮和注射氟哌啶醇時，需監測心電圖和電解質水平，以降低QTc間期延長的發生風險。新冠肺炎合併糖尿病的患者，尤其是接受利託那韋治療的患者[11,12,15,17,18]，應儘量避免選擇奧氮平治療。
首次使用抗精神病藥的患者，敏感個體用藥初期可能會出現體位性低血壓和（或）反射性心動過速，以使用喹硫平較為常見；老年人群使用抗精神病藥需要更小劑量，並且應進行臨床密切監測。錐體外系不良反應是抗精神病藥治療中最常見的不良反應，可以選擇苯海索對症處理；發生靜坐不能的患者，因伴有焦慮和運動性不安的表現，往往易被誤診為病情加重或者焦慮，需仔細鑑別；針對靜坐不能的患者可使用小劑量苯二氮類藥物，如阿普唑侖或奧沙西泮。使用高劑量抗精神病藥治療時應避免突然停藥[11,12,15,17,18]。
3．抗抑鬱藥：
抑鬱是新冠肺炎及接受抗病毒治療的患者中最常見的精神症狀，嚴重者可出現強烈的自殺企圖和行為，因此在新冠肺炎患者中抗抑鬱藥較為常用[13,15,17,18]。
抗抑鬱藥起效一般在治療2周左右，如果患者伴有明顯焦慮、失眠，早期可聯合苯二氮類藥物；權衡抗抑鬱藥在新冠肺炎患者中治療的安全性和療效，常用藥物如SSRIs（包括氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、艾司西酞普蘭和氟伏沙明），SNRIs（包括文拉法辛和度洛西汀），曲唑酮和米氮平。伴有明顯遲滯、缺乏動力的患者，可選擇SNRIs，伴有失眠的患者，可選擇曲唑酮或米氮平晚上服用。
氟西汀和帕羅西汀對CYP2D6同工酶有較強抑制作用，氟伏沙明對CYP1A2和CYP2C19同工酶有強抑制作用，如果患者接受利託那韋治療，需要監測利託那韋的療效和安全性；接受文拉法辛治療的患者，尤其是老年人，需要監測血壓；服用西酞普蘭治療的患者，尤其是接受阿奇黴素和莫西沙星治療的新冠肺炎患者，需要監測QTc間期和血電解質水平。SSRIs可能會增加患者出血的風險，接受SSRIs治療的患者需監測凝血時間，尤其是聯合非甾體類消炎藥治療的患者；SSRIs治療可能會出現低鈉血症，在治療期間應監測血電解質水平[13,15,17,18]。
三、精神藥物在新冠肺炎患者使用中潛在的相互作用
1．藥效學相互作用：
《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》中推薦的主要抗病毒治療方案是α-幹擾素和洛匹那韋/利託那韋合劑等。α-幹擾素和利巴韋林治療中常見的不良反應是誘發各種精神症狀，如抑鬱、自殺風險、躁狂發作和認知損害[1,2,3,4,7]，導致病情穩定的精神障礙患者出現症狀波動和惡化，因此治療期間需密切監測精神症狀。
利託那韋可引起胰島素抵抗，洛匹那韋有誘發代謝症候群的風險，因此與奧氮平聯合治療時，具有藥效增強的風險，加重代謝症候群的發生風險。
洛匹那韋具有延長PR間期的風險，抗感染治療藥物阿奇黴素、莫西沙星的常見不良反應之一是延長QTc間期，因此在聯合抗精神病藥齊拉西酮、氟哌啶醇，尤其是注射治療或者是使用抗抑鬱藥西酞普蘭治療時，需要監測心電圖和電解質水平。
2．藥代動力學相互作用：
藥物代謝過程中的相互作用可發生在藥物吸收、分布、代謝和排洩各個環節中，造成藥物在劑量不變的前提下血藥濃度改變，引起藥物療效變弱或者出現不良反應，比較常見的是藥物分布和代謝過程中的相互作用[9,10,11,13,17,18,20]。
藥物分布過程中的相互作用：藥物在血液中與血漿蛋白結合呈現動態平衡，血漿蛋白結合率=與血漿蛋白結合的藥物濃度/血藥總濃度，發揮作用的是游離的藥物成分。部分新冠肺炎患者，可能因為機體營養狀態差，在藥物治療中血漿蛋白水平降低，使游離藥物濃度升高，而發生不良反應。另外，高蛋白結合率（血漿蛋白結合率高於90%）的藥物聯合使用，具有潛在的蛋白競爭結合相互作用，如抗抑鬱藥舍曲林以及抗病毒藥利託那韋和洛匹那韋合劑。
藥物代謝過程中的相互作用：治療新冠肺炎的洛匹那韋/利託那韋合劑，都有對CYP3A4同工酶的抑制作用，利託那韋對CYP2D6同工酶具有抑制作用。聯合經這兩個同工酶代謝的精神類藥物時，應注意有升高精神藥物濃度的潛在風險，如阿普唑侖、艾司唑侖、氯硝西泮、地西泮、奧氮平、阿立哌唑、氟哌啶醇、米氮平。另外，一些抗抑鬱藥，如氟西汀、帕羅西汀和氟伏沙明對CYP2D6、CYP3A4或CYP1A2同工酶具有較強抑制作用，如果新冠肺炎患者目前正接受洛匹那韋/利託那韋合劑治療，則有潛在升高抗病毒藥濃度的風險。由於藥物對代謝酶的抑制或誘導作用是基於體外肝臟微粒體的研究結果，是否發生臨床上的藥物相互作用還取決於藥物及同工酶在體內的狀態，如體內同工酶結合部位藥物是否達到足夠的濃度、該酶對藥物的代謝程度、藥物是否有活性代謝產物、藥物治療窗的範圍、患者體內代謝酶的內在活性以及個體的軀體狀態等。大多數精神藥物的治療窗比較寬，具有多條代謝途徑，而且具有活性代謝產物，因此儘管藥物對肝臟同工酶具有抑制或誘導作用，臨床上這些藥物的聯合使用並非禁忌。醫生應了解這些信息和潛在風險，需要藥物聯合使用時，建議小劑量使用，緩慢加藥，治療中監測藥物的不良反應，必要時減低劑量。
四、新冠肺炎伴有精神症狀特殊人群的治療考慮[8,9,10,11,12,13,14,15,16]
肺功能異常患者：在使用精神藥物治療時，應評價患者的呼吸功能，避免使用有呼吸抑制作用的藥物。由於苯二氮類藥物具有呼吸抑制的不良反應，肺功能異常患者出現焦慮、緊張和失眠時，可選擇阿普唑侖0.4~1.2 mg/d治療。阿普唑侖脂溶性高，作用快速，可減少不良反應呼吸抑制的發生。
心血管系統功能異常患者：在使用精神藥物治療時，應主要考慮藥物對血壓和心律的影響。抗精神病藥喹硫平用藥初期可能會出現體位性低血壓。抗抑鬱藥文拉法辛可能會引起血壓升高。苯二氮類藥物治療時，少數患者可能出現血壓降低。上述不良反應多見於老年人，對於老年人使用這些藥物時，需要選擇小劑量起始，緩慢加量。
肝功能異常患者：新冠肺炎患者可能伴有肝功能損害，對於肝功能異常的患者，選擇精神藥物時，需要評價肝臟功能，選擇對肝臟影響較小的藥物治療，如抗精神病藥齊拉西酮、帕利哌酮、舒必利；抗焦慮藥奧沙西泮或蘿拉西泮。
腎功能異常患者：腎臟損害的患者，在使用精神藥物治療時，應儘量選擇不經過腎臟排洩的藥物治療，如帕立哌酮、阿立哌唑和齊拉西酮，抗抑鬱藥帕羅西汀。
老年人：老年人既是新冠肺炎的易患人群，也是容易發生藥物相互作用和不良反應的高危人群，各類藥物均需要小劑量起始，緩慢加藥，降低治療劑量，使用成人劑量的1/3~1/2。
兒童青少年：目前我國精神藥物中，抗精神病藥帕立哌酮和阿立哌唑具有青少年適應證，其他藥物均未獲得在兒童青少年中使用的適應證。兒童青少年新冠肺炎患者在治療相關的精神症狀時，抗精神病藥優先選擇阿立哌唑和帕立哌酮，抗抑鬱藥和抗焦慮藥可選擇舍曲林、氟西汀和氟伏沙明（均獲得FDA批准具有兒童青少年治療適應證）。
妊娠和哺乳婦女：大多數抗精神病藥和抗抑鬱藥在孕期和哺乳期使用的風險不能排除。在使用精神藥物治療時，應在密切監測病情變化，並權衡治療的獲益和風險的基礎上謹慎使用，必要時可選擇經FDA批准的妊娠期藥物分類B或C藥物。
其他治療信息：在使用精神藥物治療時，首次用藥的不良反應一般發生在藥物達峰時前後；經過5個半衰期藥物可以達到穩態濃度，此時藥物療效可穩定發揮；停藥5個半衰期後，97%的藥物可排出體外，這些信息有助於在臨床上判斷藥物的不良反應、療效和停藥後的反應。
五、小結
精神障礙患者感染2019-nCoV，以及新冠肺炎患者在疾病的發展和治療中出現精神症狀，均影響新冠肺炎的系統治療，需要積極的進行精神藥物規範治療。由於新冠肺炎患者的軀體基礎狀況差，藥物耐受性和安全性風險值得關注，使用抗病毒藥物治療時誘發的精神症狀及與精神藥物的相互作用也需要考慮。匯總現有的數據和防治指南，對新冠肺炎患者使用精神藥物的耐受性情況、精神藥物與其他藥物的相互作用以及在特殊人群中使用的注意事項進行詳細介紹，希望能為一線醫生提供參考。由於新冠肺炎患者的個體差異，臨床工作者在收治新冠肺炎伴發精神症狀的患者時，選用精神藥物治療或觀察接受這些藥物治療的患者時，可以有針對性的進行密切監測，減少風險，合理治療，使患者早日康復。
編寫組成員：蘇允愛（北京大學第六醫院 北京大學精神衛生研究所）；劉琦（北京大學第六醫院 北京大學精神衛生研究所）；司天梅（北京大學第六醫院 北京大學精神衛生研究所）；陳景旭（北京回龍觀醫院）；李先賓（首都醫科大學附屬北京安定醫院）；田成華（北京大學第六醫院 北京大學精神衛生研究所）；劉忠純（武漢大學人民醫院）；石川（北京大學第六醫院 北京大學精神衛生研究所）；楊燦（武漢大學人民醫院）；李毅（武漢市精神衛生中心）；李聞天（武漢市精神衛生中心）；劉連忠（武漢市精神衛生中心）；童俊（武漢市精神衛生中心）；王化寧[空軍軍醫大學第一附屬醫院（西京醫院）]；王曉萍（武漢大學人民醫院）；陳源源（北京大學人民醫院）；王傳躍（首都醫科大學附屬北京安定醫院）；西英俊（首都醫科大學附屬北京安定醫院）；謝斌（上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心 上海市精神衛生中心）；趙旭東（同濟大學附屬東方醫院）；馬弘（北京大學第六醫院 北京大學精神衛生研究所）；王高華（武漢大學人民醫院）；于欣（北京大學第六醫院 北京大學精神衛生研究所）；李凌江（中南大學湘雅二醫院 中南大學精神衛生研究所）
利益衝突 所有作者均聲明不存在利益衝突
參考文獻
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文章來源：中華精神科雜誌官網
北京大學第六醫院公事部
國家精神衛生項目辦公室