1492年,西班牙女王伊莎貝拉確認了對哥倫布許諾的一切特權，並給予他許多頭銜。1493年9月2日，哥倫布開始了他的第二次航行。這一次，女王給了他一個由17艘船組成的新船隊，據說船員有1500 -2500人。
這一次，由於聽印第安人說，南邊有「加勒比人，即「食人者居住之地」和「沒有丈夫的女人島」，並且有大量的黃金。於是他們向比第一次航行偏南約100米的地方前進(這個路線後來成了從歐洲前往西印度常走的航線)，發現了多米尼加島、大瑪麗亞島、瓜德羅普島。
在這些群島中。他們多次登上海岸，查看了沿岸村莊，也見到了所謂的「食人者」和「女人島」。哥倫布在寫給朋友的信中描述說:「房子裡懸掛著許多人的骨頭和頭顱骨，這裡男人不多，婦女們說大部分男人駕駛獨木舟搶掠別的海島去了。這裡的人比我們之前見過的更為發達。儘管他們的屋子是用草蓋的，但卻表現出了高超的製作技巧，他們的棉衣織得十分精美。在這三個島上都住著加勒比人，他們互不爭鬥，只會使用弓箭襲擊別的海島，並把能夠抓到的婦女統統帶走，並與她們同居(尤其是那些年輕漂亮的婦女)，或強迫她們作女僕。這樣的女人很多，她們說加勒比人非常殘暴，把俘虜的男人和孩子全部吃掉。」
加勒比一詞被西班牙人錯念成卡尼巴爾，從此，這個詞傳遍歐洲，並成為「食人者」的同義詞。
但是，不少科學家，包括哥倫布自己的朋友，對「食人」這一說產生了懷疑。他們認為:在島上，可以看到人們將人頭裝在編織得很精緻的籃子裡，這也許是他們的親人，這只是他們對長輩表示尊敬的一種儀式。後來的不少學者也認為，這些徵服者在他們的記述中過分誇大加勒比人的「野蠻」，為他們對當地土著的種族屠殺找藉口。
此後，他們繼續向北航行，發現了蒙特塞拉特島、安地卡島。在航行的過程中，他碰上了一隻加勒比人的獨木舟，並被加勒比人當作入侵者，遭到了加勒比人的反抗。一位叫強卡的隊員描述說:「他們非常勇猛，4個男人和2個女人來抵抗我們25個人。射傷了我們兩個水兵，要不是我們有用皮革和木頭製成的擋箭牌，要不是我們把那隻獨木舟推翻，他們會把我們大部分人射傷。落水後，他們會遊泳，繼續接連不斷地射箭。很顯然，這是一個善於戰鬥和保衛自己的民族。
11月12日早晨:他們發現了一片由40多個小島組成的群島，其中大部分是「不毛之地」。根據天主教的一個傳說，哥倫布把這個群島叫做「一萬一千個姑娘群島」。由於在西班牙語中，姑娘一詞的讀音是「維爾京」，因此將它命名為「維京群島「。後來，他們又發現了一個大島，就是今天的波多黎各。
此後，哥倫布又回到了海地島，卻吃驚地發現:這裡已經成為一片廢墟了，只有大火後的殘跡和幾具屍體。原來，留下來的西班牙人在當地搶掠，他們每個人都弄了幾個妻子，彼此之間還發生了內訌，最後被一個部落頭目消滅了，這個頭目後來放火燒掉全部設施。於是哥倫布決定在這個島的北邊建座新城。並命名為伊莎貝拉。但就在這個地方，出現了歐洲人沒有見過的新敵—黃熱病。
由於西班牙人不知道如何在這個潮溼的熱帶地區保存食物，大部分食品腐爛了。哥倫布決定在這個島上只留下5艘船和500人(包括他本人)，其餘人於1494年初返回西班牙，由託雷斯領隊。哥倫布讓託雷時候向西班牙國王遞交報告，聲稱自己已經找到了金礦，並誇大它的藏量。他請求從西班牙再派來一些船隻，運來牲畜、食物和農具，並承諾「所有這些花費將以抓到的奴隸來抵償」。這封信，後來成了哥倫布的罪證。馬克思針對這封信指出:「掠奪和搶劫是西班牙冒險者在美洲的唯一目標，哥倫布的報告表明了他是一個十足的海盜和奴隸販賣商。」
1494年4月24日，哥倫布繼續向西航行，發現了今天的古巴首都聖地牙哥。在他的筆下，這裡有赤身裸體的印第安人，他們用各種各樣的顏色裝飾自己，大部分人是黑色；頭上還戴著羽毛裝飾品。
新來的士兵分散到海地島各處。他們搶掠財物，強姦婦女，無惡不作，一部分人被當地印第安人殺死。由於這個緣故，1495年，哥倫布決定徵服印第安人，在先進武器的進攻下，印第安人毫無還手之力，大規模的屠殺就這樣開始了。哥倫布強迫他們交出黃金和棉花，並將他們驅逐出島嶼。同時，他們從歐洲帶來了許多傳染病，特別是天花使大批土著死去。還有一部分人淪為白人們的奴隸。
伊莎貝拉開始流行黃熱病，白人對這種病沒有免疫力，死亡的人很多。1496年，哥倫布建造了另一座城市，名叫聖多明各，這座城市現在是多米尼加共和國的首都。哥倫布也於這一年回到了西班牙。
已經經過兩次北美探險的哥倫布搞不懂了:為什麼兩次航行都沒有得到想要的黃金呢?他向一個珠寶行家請教，對方回答說:「許多人告訴我說，寶石、黃金、香料和藥材這些東西都來自南部地區，那裡居民的皮膚呈黑色或褐色。以我之見，你找不到寶物，是因為你還沒有遇到這種膚色的人。」
得到答案的他於1498年5月30日再次起航了，人們再也不願憊與這個「倒黴的司令」一同前往，哥倫布不得不請求國王打開監獄之門，從罪犯中徵募了一些人。這一次，他在原來的基礎上繼續向西南航行，力圖到達赤道線。
6月中旬，當他們航行到北緯50線時，發現風停了，氣候十分炎熱。哥倫布在寫給國王的信中說:「我感到航船和船上的人好像都在燃燒。」
6月的最後一天，他們發現了一塊陸地，這就是南美大陸的奧裡諾科河三角洲，哥倫布將它命名為格拉西亞之地(即幸福之地)。
他們見到了當地土著，哥倫布是這樣寫的:「他們是一些年輕人，四肢勻稱，膚色不黑，比之前印第安人個子高大得多。他們端正美麗，頭髮又長又鬆軟，頭上纏著用各色棉紗織成的頭巾，工藝精細。他們在獨木舟上對我們喊話，我們聽不懂他們的話，只好把鼓搬到船邊，讓水手們跳起舞。沒想到這個示好的舉動卻激怒了他們，他們用木製的盾牌掩護自己，並準備對我們射箭。」
隨著繼續航行，哥倫布發現了一個海峽，並把它命名為包卡一德拉一色爾比(蛇淵)。從海峽向北，海水顯得很平靜，而且居然是淡水。他向北航行。一直走到一座高山之旁，這是帕塔奧峰，位於帕裡亞半島的東部。他發現，帕裡亞半島把帕裡亞灣與加勒比海分開了。他沿著帕裡亞半島的南岸繼續向西航行，發現海水越來越淡。前方有個半島，哥倫布派人登上海岸，受到了印第安人熱情的接待。按照哥倫布對帕裡亞灣沿岸的種種描述可以斷定，他發現的是奧裡諾科河三角洲西邊的一條支流。
然而哥倫布不能在那裡久停，因為給海地島上的移民運送的糧食已經開始腐爛，況且他本人也身染重病，雙目幾乎失明。
由於身患重病。他躺在床上，萌發了種種奇妙的猜想和幻覺。他想:帕裡亞灣大坦的淡水證明，一定有一條巨大的水流注入這個海灣，這條巨大水流不會是從天堂無端掉下來的，它只能在某一個大陸上。他確信，在南方還有許多沒有被人發現的陸地。
回到海地島後，他發現這個島上的西班牙人舉行了暴動，頭目名叫羅利丹，是島上的首席法官。這些貴族移民們拒絕承認哥倫布任命的官員組成的政權，反對哥倫布的兄弟瓦爾佛羅米。他們在這裡尋歡作樂，把印第安人當射箭的活靶子，把印第安人變為奴隸，並讓他們用吊床抬著自己週遊四方。他們搶奪了許多印第安女人，與她們一起過著「多妻制的生活』。
西班牙國庫從新殖民地所得的收益仍然很少。可是，這個時候葡萄牙人達·伽馬已經從南面繞過了非洲大陸，找到了通往印度的真正航線，並與印度展開了貿易，金錢源源不斷。人們開始認為哥倫布發現的地方根本不是富饒的印度，認為他是一個騙子。女王也對哥倫布不信任了，1499年，西班牙政府首先廢除了哥倫布對發現新陸地的壟斷權，又任用了一些他的對手。1500年，包瓦迪裡亞被派作海地島的新總督，他接收了哥倫布的一切權利並逮捕了哥掄布。經過兩個月的審訊，他得出結論:哥倫布是一個殘酷無情和無管理國家才能的人，於是將他帶上鐐銬押送回西班牙。哥倫布原本以為他會在海地島上被判處死刑，所以當他被押送回國時，他已經覺得十分幸運了。哥倫布給女王寫信，終於感動了女王，女王下令釋放了他。
1502年，哥倫布進行了他的第四次航行，並於7月30日發現了一個小島，這就是今天宏都拉斯灣海灣群島最東部的一個島。但令他失望的是。小島上的居民既沒有黃金和珍珠。也沒有值錢的東西。他們好像比以前所遇到過的部族具有更高的文明水準。那裡有各種顏色的布匹和衣服、青銅製品、木劍，還有一大堆可可豆。據說，墨西哥和尤卡坦半島的人把可可豆當錢用。他們說的是瑪雅話，這是人們首次遇到瑪雅人。
在這次航行中，哥倫布他們受盡了疾病和苦難的折磨，無力抵禦印第安人的襲擊。在飢餓的威脅下，他想出了一個計策。他得知1504年2月29日這天會出現月食。在月食的前幾天，他把土著人的部落酋長們召集起來說:因為印第安人不願意養活他們，西班牙的上帝要拿走印第安人的月亮。月食確實出現了，愚昧的印第安人驚恐萬分，他們跪倒在哥倫布的腳下，以提供食物為條件，請求歸還月亮。
然而，由於始終未能找到黃金，哥倫布欠下了很多債務。1505年，一道命令頒布了:變賣他的所有不動產來抵押債務。1506年5月20日，這位航海家在貧病交加中與世長辭了，逝世時身旁沒有任何人照料。
後來的殖民者對印第安人進行了慘無人道的屠殺，他們的暴行駭人聽聞。他們闖進村莊，把見到的人全部殺掉，不留一個活人。他們進行殺人比賽，他們從女人的懷裡奪走小孩，用石頭猛擊小孩的頭，或者把女人和小孩一起投入河中。他們建立了許多絞架，每一個絞架上懸掛著13個印第安人。他們把印第安人投入火中活活燒死，還把一些印第安人的雙手砍掉。他們用經過嚴格訓練過的獵犬去追捕印第安人，轉眼工夫就把他們撕成碎片！」
於是，島上的土著居民很快被滅絕了。有資料顯示，哥倫布在1495年徵收人頭稅時，那裡共有110萬名土著，過了20年，即1515年，剩下的就不到15萬人了。到16世紀中期，這個島上的土著居民完全被滅絕了。