PAPD5小分子抑制劑可用於恢復病人幹細胞的端粒酶活性

2020-12-14 科學網

PAPD5小分子抑制劑可用於恢復病人幹細胞的端粒酶活性

作者：

小柯機器人

發布時間：2020/4/22 16:24:05

哈佛幹細胞研究所Suneet Agarwal研究組的一項工作開發出了一種PAPD5小分子抑制劑，可用於恢復病人幹細胞的端粒酶活性。該研究於2020年4月21日在線發表在《細胞—幹細胞》上。

研究人員報導了PAPD5的小分子抑制劑，該抑制劑在體外、幹細胞模型和體內能夠恢復端粒活性。PAPD5是一種非經典聚合酶，可寡聚腺苷酸化並使端粒酶RNA組分（TERC）不穩定。

 

研究人員鑑定到了BCH001，這是一種特異的PAPD5抑制劑，可在先天性角化病（DC）患者誘導的多能幹細胞中恢復端粒酶活性和端粒長度。當將經過工程改造的人血幹細胞（攜帶了能夠導致DC的PARN突變）移植到免疫缺陷小鼠中時，使用改造的PAPD5抑制劑（dihydroquinolizinone RG7834）進行口服治療，可以挽救TERC 3'末端成熟和端粒長度。

 

這些發現為開發系統性端粒療法鋪平了道路，從而能夠治療DC、肺纖維化和其他可能與衰老相關疾病中的幹細胞衰竭。

 

據介紹，降低端粒酶活性的遺傳損傷會抑制幹細胞複製，並導致一系列不治之症，包括先天性角化病（DC）和肺纖維化。恢復全身幹細胞端粒酶的方式尚不清楚。

 

附：英文原文

Title: Small-Molecule PAPD5 Inhibitors Restore Telomerase Activity in Patient Stem Cells

Author: Neha Nagpal, Jianing Wang, Jing Zeng, Emily Lo, Diane H. Moon, Kevin Luk, Roman O. Braun, Lauri M. Burroughs, Sioban B. Keel, Christopher Reilly, R. Coleman Lindsley, Scot A. Wolfe, Albert K. Tai, Patrick Cahan, Daniel E. Bauer, Yick W. Fong, Suneet Agarwal

Issue&Volume: 2020-04-21

Abstract: Genetic lesions that reduce telomerase activity inhibit stem cell replication andcause a range of incurable diseases, including dyskeratosis congenita (DC) and pulmonaryfibrosis (PF). Modalities to restore telomerase in stem cells throughout the bodyremain unclear. Here, we describe small-molecule PAPD5 inhibitors that demonstratetelomere restoration in vitro, in stem cell models, and in vivo. PAPD5 is a non-canonical polymerase that oligoadenylates and destabilizes telomeraseRNA component (TERC). We identified BCH001, a specific PAPD5 inhibitor that restoredtelomerase activity and telomere length in DC patient induced pluripotent stem cells.When human blood stem cells engineered to carry DC-causing PARN mutations were xenotransplanted into immunodeficient mice, oral treatment with arepurposed PAPD5 inhibitor, the dihydroquinolizinone RG7834, rescued TERC 3′ end maturationand telomere length. These findings pave the way for developing systemic telomeretherapeutics to counteract stem cell exhaustion in DC, PF, and possibly other aging-relateddiseases.

DOI: 10.1016/j.stem.2020.03.016

Source: https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(20)30138-7

相關焦點

  • 幹細胞的生物學特性——中科博生
    採用在新生動物細胞分裂活躍時摻入氟標的胸苷的辦法,可證實幹細胞分裂的慢周期性。由於幹細胞分裂緩慢,因而可長期探測到放射活性,比如小鼠表皮幹細胞的標記滯留 可長達2年。這種標記滯留也與DNA永生化鏈（DNA immortal strands）有關。
  • 2020高考生物提分訓練,細胞的分子組成、基本結構和生命歷程
    2．植物A被害蟲咬傷後，受傷部位分泌的多肽S能激活相鄰細胞內蛋白酶抑制劑基因，增加蛋白酶抑制劑的合成，從而抑制害蟲消化道中蛋白酶的活性。(5)圖甲中的細胞______可表示胰島B細胞，細胞內外的物質濃度如丙圖所示，則K＋、Na＋進入細胞的方式分別是_________，胰島素、CO2出細胞的方式分別是____________________。
  • 微生物代謝分子可促進腸道HDAC3活性
    微生物代謝分子可促進腸道HDAC3活性 作者：小柯機器人 發布時間：2020/8/1 17:07:58 美國辛辛那提兒童醫院醫學中心Theresa Alenghat研究小組的最新工作表明，微生物來源的代謝產物可促進腸道HDAC3
  • 2016年12月份生物谷推薦的幹細胞研究
    生物谷小編梳理了一下這個月生物谷報導的幹細胞方面的新聞，供大家閱讀。在昆明動物所研究員鄭萍等的指導下，博士研究生李朝暉等首先成功篩選到細胞表面標記分子Thy1可用於富集樹鼩睪丸中的精原幹細胞，並發現Wnt/beta-catenin信號通路及樹鼩睪丸支持細胞對於精原幹細胞維持其增殖及幹細胞特徵至關重要，據此改善了樹鼩精原幹細胞體外擴增培養體系，並建立了多株可長期穩定傳代培養的樹鼩精原幹細胞系。
  • CK2抑制劑和免疫檢查點抑制劑聯合可消除多種腫瘤
    根據一項最近由美國費城威斯達研究所發表在《Cancer Research》上的研究，聯合一種新型的酪蛋白激酶2（Casein kinase 2，CK2）抑制劑和一種免疫檢查點抑制劑可以顯著增強兩種抑制劑的抗癌效應。
  • 密西根大學王少萌課題組發現EED小分子抑制劑EEDi-5285
    PRC2充當轉錄的表觀遺傳調節劑，並在多種生物學過程（例如幹細胞維持和DNA修復）中起主要作用。EZH2是最廣泛研究的組蛋白甲基轉移酶，可以催化H3K27的甲基化，而EZH2的催化活性需要另兩個PRC2組成部分EED和SUZ12的參與。而EED可以通過結合到三甲基化的H3K27增強PRC2的酶活性，SUZ12或EED的缺失將完全廢止PRC2的功能。
  • 幹細胞的簡介與生物學特性
    幹細胞是一種原始的未分化細胞，尚不成熟，是形成哺乳類動物的各組織器官的原始細胞。具有再生各種組織器官和人體的潛在功能，醫學界稱為"萬用細胞"。幹細胞在形態上具有共性，通常呈圓形或橢圓形，細胞體積小，核相對較大，細胞核多為常染色質，具有較高的端粒酶活性。
  • 分子植物卓越中心發現新型醯化氨基寡糖類降糖、降脂活性候選藥物
    分子植物卓越中心發現新型醯化氨基寡糖類降糖、降脂活性候選藥物 2020-11-27 分子植物科學卓越創新中心 > 【字體：大 中 小】
  • 小分子:底物抑制劑,分子伴侶,終止密碼子通讀及展望
    SRT藥物如miglustat和eliglustat是神經醯胺葡糖基轉移酶的競爭性抑制劑。通過降低葡萄糖腦苷脂的濃度，這些藥物可促進β-葡萄糖苷酶（受GD影響的酶）降解底物。葡萄糖腦苷是在TSD，MPS III，SD和NiemannPick C疾病中積累的神經節苷脂的前體。ERT增強了 β-葡萄糖苷酶的活性。
  • 科學家發現飲食影響幹細胞功能和壽命的關鍵調控因子
    然而，其潛在的分子和細胞機制仍不清楚。 　　近日，德國科隆普朗克研究所的研究人員在《Nature Aging》發表的最新研究成果表明，Sestrin蛋白是膳食胺基酸、幹細胞功能和壽命之間的分子聯繫，通過飲食限制來維持Sestrin蛋白的功能對維持腸道幹細胞和腸道健康至關重要。
  • Nature背靠背|幹細胞壞死導致自發性腸道炎症的分子機制
    ZBP1-RIP3-MLKL軸引發幹細胞壞死，導致自發性的腸道炎症。而在炎性腸炎（Inflammatory bowel disease,IBD）病人樣品中，SETDB1表達量在腸幹細胞區域有明顯的下降。由於SETDB1在腸道幹細胞區域特異性的高表達，在腸道上皮或者僅在腸道幹細胞中敲出Setdb1後，小鼠腸道都會產生類似於人IBD的自發性炎症。
  • 新型MYC蛋白小分子抑制劑可抑制腫瘤生長
    新型MYC蛋白小分子抑制劑可抑制腫瘤生長 作者：小柯機器人 發布時間：2019/11/2 23:44:45 美國西北大學Sarki A. Abdulkadir研究團隊在研究中取得進展。
  • Can Res:聯合CK2抑制劑和免疫檢查點抑制劑消除多種腫瘤
    2018年9月6日訊 /生物谷BIOON /——根據一項最近由美國費城威斯達研究所發表在《Cancer Research》上的研究，聯合一種新型的酪蛋白激酶2（Casein kinase 2，CK2）抑制劑和一種免疫檢查點抑制劑可以顯著增強兩種抑制劑的抗癌效應。
  • 現有技術能長期保存臍帶血造血幹細胞活性嗎?
    因為不少人對於臍帶血如何儲存的問題仍然存在困惑，在未來漫長的時間裡面，現有的醫學技術是否真的能夠充分保存臍帶血當中造血幹細胞的活性，使得臍帶血在應用的時候能夠發揮最大的價值？其實關於臍帶血如何儲存的問題，現在大家大可不必擔憂，因為目前針對臍帶血儲存的技術已經日趨成熟，現有的儲存條件完全可以打消大家的後顧之憂。
  • 從分子動力學到虛擬篩選發現PPI小分子抑制劑
    背景熱休克蛋白90（Hsp90）是一種眾所周知的依賴ATP的蛋白，可實現細胞在體內的平衡，Hsp90蛋白在癌細胞的生長和增殖中起著重要作用。此外，激酶水平還與Hsp90分子伴侶周期高度相關，這使Hsp90成為了抗癌治療的靶標。
  • 幹細胞療法邁進新一步,製造感覺中間神經元_鄭大中科博生
    「恢復行走能力是癱瘓治療領域的長期目標，」項目領導者神經生物學副教授、這篇《Stem Cell Reports》文章的通訊作者Samantha Butler說。「恢復觸感的過程與之不太一樣。值得注意的是，行走和觸感是兩個密不可分的過程，行走過程中你也需要空間感知能力。」中科博生。
  • JACS|共價對接發現難成藥靶點eIF4E共價抑制劑
    對第一輪7個最佳化合物質譜分析後，得到2個活性分子（化合物2和3），基於活性更好的化合物2得到2239個衍生物進行第二輪共價對接篩選，對第兩輪篩選得到打分靠前的5個化合物進行生物活性測驗，發現2個活性更好的化合物8和9，共結晶結構揭示化合物8和9與靶標的共價結合機制，不同於以往可逆結合的無細胞活性的抑制劑，對化合物9進行結構優化得到活性更好的化合物。
  • 回輸細胞必看:幹細胞臨床應用中最關心問題解答
    備註：P0為剛從組織分離出來的原代細胞，一般幹細胞傳代擴增倍數為3-5倍，圖表中以3倍為例。 現在我們常說的細胞代次是傳代代次，如果換算成細胞世代的話可以有一個粗略的對比，傳代代次的3代細胞相當於細胞世代的5代，傳代代次的4代細胞相當於細胞世代的6-7代，傳代代次的5代細胞相當於細胞世代的8代。
  • 蓬勃發展的大環小分子藥物
    文 | 劉sir大環小分子藥物是近20年來藥物化學領域熱點，因為大環結構在提高藥理活性和選擇性，完善成藥性上效果顯著，並且兼顧了與靶標結合的微觀結構和藥代動力學所需求的宏觀性質。臨床上的大環小分子藥物大部分由12～20個原子構成的環肽或內酯，主要用於治療感染、炎性和腫瘤等疾病，有口服和注射等劑型。