近日，基石藥業-B披露招股書，股票代碼為02616.HK。此次香港IPO計劃發行1.86億股，定價區間為每股11.10港元至12.80港元，預期2月26日在港交所掛牌上市。
豬年都說「諸事順利」，這農曆年剛過，就有一家未盈利生物科技公司拔得頭籌。這個「年齡」僅有3歲的基石藥業(2015年12月成立)，僅用3個月便完成過會上市，能如此快速進入資本眼帘的公司，到底魅力何在？
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大勢向何所趨？
腫瘤一直是難以攻克的難題，中國的腫瘤科藥物生產的增速也在逐年加大，從2013年的834億元人民幣增至2017年的1,394億元人民幣，複合增長率達到13.7%，預計2022年將增長至2621億元，2030年有望達到6541億元人民幣的市場規模。
國內市場還在雛形階段，2017年全球十大腫瘤科藥物大多數是分子靶向藥物或腫瘤免疫治療藥物，但中國十大腫瘤藥物中有七種都是化療藥物，只有三種是分子靶向藥物。在全球十大腫瘤藥物榜單中僅有三種藥物(包括帕博利珠單抗、納武利尤單抗及帕博西尼)是2018年在中國獲批准，所以目前國內市場，還處在從化藥向分子靶向藥物及免疫腫瘤藥物的轉換階段。
機會往往就在變革中，目前最火的PD-1及PD-L1，國內的藥企也在馬不停蹄的追趕中，基石藥業就是其中的一員，先來看看這個市場規模有多大。2016年及2017年，全球PD-1及PD-L1抗體的收益達62億美元及101億美元，預計2018年已增至139億美元。2022年預期將進一步增至364億美元，2030年有望達到789億美元。預計2018年起的複合年增長率為27.2%，到2022年起開始有所下降，複合年增長率達到10.1%。
PD-L1抑制劑的上市時間較PD-1晚一些，加上最開始PD-L1的腫瘤適應症也有限，所以2017年PD-L1的全球收益只有5.37億美元。PD-L1在整個PD-1/PD-L1市場中近佔到了一小部分，2017年，市場上的PD-1抑制劑只有Keytruda及Opdivo，分別產生38億美元及58億美元的收益。同年，PD-L1抑制劑Imfinzi、Bavencio及Tecentriq，分別產生1500萬美元、2700萬美元及4.95億美元。2019年1月，新增了一種PD-1抑制劑Libtayo，現在全球市場共有三種PD-1+3種PD-L1抑制劑。
而國內市場，早已出現2+4家分天下的局面，君實的JS001(特瑞普利單抗)及信達生物的Tyvyt(信迪利單抗)、百時美施貴寶的OPDIVO(納武利尤單抗)、MSD的KEYTRUDA(帕博利珠單抗)均已獲批，恆瑞的卡瑞利珠單抗和百濟神州的替雷利珠單抗也都在申請階段，以但目前還沒有任何PD-L1抑制劑獲批，AstraZeneca的PD-L1抑制劑Imfinzi(度伐魯單抗)已經提交的新藥申請；目前正由中國藥監局審閱中，因此基石的PD-L1有望成為國內一梯隊強有力的選手。
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基石有什麼？
(1)自家門面
都知道單藥的市場空間是有局限性的，聯合用藥才是突破口，目前的趨勢是與PD-1、PD-L1和CTLA-4抗體的聯合療法，而基石是國內唯一一家這三種腫瘤免疫抗體均進入臨床階段的公司。整體管線來看，公司有14種專注於腫瘤的候選藥物，處於臨床前階段至臨床後期階段。
管線中速度最快，也是最受人矚目的就是CS1001(PD-L1抗體)。CS1001是全長、全人源IgG4抗程序性死亡配體(PD-L1)單克隆抗體，有潛在的差異化安全性在。在I期試驗中，CS1001於多類癌症上一般有良好耐受性及有效性。現在公司在正針對兩項少見適應症cHL及NKTL策略性開發CS1001。這兩個適應症(cHL及NKTL)目前均處於關鍵性II期試驗，但發病人數較少(分別佔到2018年中國癌症發病總數的0.13%(5,800名患者)及0.23%(9,800名患者)。
大部分藥企都會衝著大適應症症去做研發，畢竟出來能分的盤子大，但是基石藥業好像不太走尋常路。基石認為由於患者樣本量較小(就cHL及NKTL試驗)，中國藥監局往往對相對罕見的疾病進行優先審查，因此可能會加快註冊及進軍市場。若臨床數據理想，公司預計在2020年上半年提交cHL和NKTL的新藥申請。
同時，大適應症也不能放過，目前已經啟動CS1001單藥用於III期非小細胞肺癌患者的III期試驗及聯合標準護理療法用於治療IV期非小細胞肺癌患者的III期試驗。公司還計劃於2019年上半年在中國啟動聯合標準護理療法用於治療胃癌及HCC患者的III期試驗，二個均已獲得IND批准。
為了能進一步發現CS1001的潛力，我們將聯合療法的行程也拍的滿滿的：
(1)計劃在2019年下半年在國內進行CS1001與CS3008(FGFR4抑制劑)聯合用於治療HCC患者的I期試驗；
(2)在2019年上半年在國內進行CS1001與PARP抑制劑聯合用於治療實體瘤患者的Ib期試驗；
(3)在2019年下半年在中國及澳洲進行CS1001與CS3002(CDK4/6抑制劑)聯合用於治療實體瘤患者的I期試驗；
(4)在2019年下半年在中國及澳洲進行CS1001與CS3003(HDAC6抑制劑)聯合用於治療實體瘤或多發性骨髓瘤患者的I期試驗，須要獲得中國藥監局及TGA的CTA批准。
不同於PD-L1抗體，公司的PD-1抗體(CS1003)還處於比較早期的階段，公司的CS1003(PD-1抗體)為人源化IgG4PD-1單克隆抗體，其對人源及鼠源PD-1具有交叉反應，能夠讓我們臨床前動物研究在快捷地評估聯合療法。公司正在開發CS1003作為罕見及敏感腫瘤類型(如PMBCL及MSI-H)的單一療法，同樣走罕見病路線快速打入市場，並計劃開發CS1003與CS1002(CTLA-4抗體)或CS3006(MEK抑制劑)的聯合療法。
同PD-1一樣，公司的CS1002(CTLA-4抗體)也處於較早階段，CS1002為全人源CTLA-4單克隆抗體。CS1002的胺基酸序列與ipilimumab(商品名Yervoy)相同。Ipilimumab尚未獲批在中國上市，公司計劃根據中國藥監局規定以新藥途徑(2類生物藥)開發CS1002。臨床前測試表明，CS1002對CTLA-4具有較高親和力，預期在臨床活性及安全性方面與Yervoy產品相媲美。公司計劃開發CS1002與CS1003(PD-1抗體)聯合治療多種實體瘤，就如同最早I-O療法風靡一時，尋求再一次輝煌。
(2)獨家許可權
除了自主研發，公司還在2018年6月，獲得Agios及Blueprint在大中華地區開發及商業化他們王牌產品或產品候選藥物的獨家許可，Ivosidenib(CS3010，AG-120)就是Agios的重磅產品。
公司在2018年6月獲得Agios的Ivosidenib(CS3010，AG-120)在中國、香港特別行政區、澳門特別行政區及臺灣開發及商業化的獨家許可。Ivosidenib為一種研究性同類首款、口服、選擇性、有效的突變異檸檬酸脫氫酶-1(IDH1)酶抑制劑，用於治療攜帶易感IDH1突變的癌症(包括AML、膽管癌及神經膠質瘤)。Ivosidenib作為全球首款IDH1m抑制劑，在2018年7月獲美國FDA批准用於治療復發性或難治性急性骨髓性白血病(R/R AML)患者及由FDA批准伴隨診斷測試檢測偵測出的易感IDH1突變患者。
在與Agios的合作中，基石藥業計劃與中國藥監局進行磋商在中國進行IDH1m R/R AML的橋接試驗，可以利用從Agios在美國FDA的數據來支持在中國提交新藥申請。Agios目前正評估ivosidenib用於IDH1m AML的一線治療，包括研究ivosidenib聯合azacitidine的療效的全球III期試驗(AGILE試驗，及研究ivosidenib或enasidenib聯合7+3化療方案的療效的全球III期試驗(HOVON試驗)。
預計AGILE試驗的中國部份將於2019年上半年啟動，而HOVON試驗的中國部份將於2019年下半年啟動。AGILE試驗的CTA申請由Agios的代理PPD於2018年5月提交中國藥監局，並於2018年8月獲得批准。未來也會探索於膽管癌等適應症中聯合使用ivosidenib及CS1001或CS1003。
與Blueprint的合作，基石一共拿下3款藥的權益，其中Avapritinib(CS3007，BLU-285)是臨床進展最快的。Avapritinib(CS3007，BLU-285)為一種口服、有效及高選擇性抑制劑，可靶向突變同源激酶KIT及PDGFRα，用於治療癌症，包括胃腸道間質瘤(GIST)及系統性肥大細胞增多症(SM)。avapritinib (CS3007)於2017年6月取得美國FDA的突破性療法認定，用於治療攜帶PDGFRα D842V突變的不可切除或轉移性GIST患者，Blueprint正在進行晚期GIST患者的I期臨床試驗的劑量擴增部分的評估。
公司計劃在2019年上半年進行針對晚期GIST患者的中國橋接試驗，可以利用Blueprint在FDA的數據來支持在中國提交新藥申請。待獲得中國藥監局的CTA批准，公司預期進行Blueprint針對GIST的兩項avapritinib (CS3007)全球III期試驗的中國部份，而該等試驗將作為GIST三線及二線治療的全球關鍵性試驗。
另外，公司還計劃採用PATHFINDER研究的境外數據就豁免治療晚期SM的avapritinib (CS3007)試驗的可能性與中國藥監局溝通，因為晚期SM的患者人數相對較少，且醫療需要急切，這可能會增加試驗豁免的可能性。不過，該試驗豁免的預期時間取決於Blueprint的試驗時間，不能保證該試驗豁免將會獲得授出。
(3)臨床實力
從基石成立以來，公司已經就9種候選藥物遞交20項IND/CTA申請，並就8種候選藥物取得13項IND/CTA批准，包括兩項來自美國FDA，CS1001(PD-L1抗體)及CS1003(PD-1抗體)及三項就CS1002(CTLA-4抗體)、CS1003(PD-1抗體)及CS3006(MEK抑制劑)從TGA獲得的批准。我們的研究團隊將繼續推動管線中的五種臨床前候選藥物至IND。我們計劃於2019年就CS3002提交一項新IND。
最近兩年，公司已啟動十一項臨床試驗，包括就核心候選產品CS1001(PD-L1抗體)進行的四項關鍵臨床試驗。於2019年底前，我們預計在中國及全球有約28項正在進行及╱或已完成的試驗，包括用化學療法、分子靶向治療及腫瘤免疫治療藥物約12項聯合治療試驗。
截至2016年及2017年12月31日止年度，及截至2017年及2018年9月30日止九個月，公司的研發開支分別約為人民幣2.47億元、2.13億元、1.65億元及6.99億元。
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招股信息
基石藥業將發售1.86億股股份，招股價為每股11.1~12.8港元，募集19.15~22.19億港元(扣除包銷佣金、費用及估計開支)，上市後市值將達109.23億-125.96億港元。打新時間為2019年2月14日(星期四)上午九時至2019年2月19日(星期二)中午十二時，2019年2月26日(星期二)正式開始交易，每手500股，若按最高價發售需入場費6464.49港元。
按中位數11.95港元來計算，公司預計募集20.67億港元，募集資金將用於：
(1)30%(約6.2億港元)用於核心產品CS1001的研發和商業化；
(2)40%(約8.27億港元)將用於管線其餘八種臨床和IND階段候選藥物；其中1.78億港元(約8.6%)預計撥付ivosidenib (CS3010， AG-120)；6201萬港元(約3.0%)預計撥付avapritinib (CS3007，BLU-285)；1.55億港元(約7.5%)預計撥付CS3009 (BLU667)；5994萬港元(約2.9%)預計撥付CS3008 (BLU554)；7234萬港元(約3.5%)預計撥付CS1002；1.84億港元(約8.9%)預計撥付CS1003；8681萬港元(約4.2%)預計撥付CS3006；2894萬港元(相當於所得款項淨額的1.4%)預計撥付CS3003；
(3)20%(約4.13億港元)將用於為研發管線中其餘五種候選藥物以及研發和尋求新候選藥物的許可提供資金；
(4)10%(約2.07億港元)將用作運營資金和其他一般公司用途；
基石藥業在上市前早已受到資本的青睞，拿下迄今為止中國生物醫藥領域B輪最大單筆融資。上市前公司就A輪和B輪融資分別籌得約1.5億美元及約2.62億美元。B輪的估值達到10.55億美元。
全球發售完成後，WuXi Healthcare Ventures為第一大股東，持股29.76%；Graceful Beauty Limited持股14.93%；正則原石及其聯署人士(Oriza Seed Fund I L.P 和Hikeo Biotech L.P) 持股13.86%，公司董事、高級管理層及僱員持股6.52%。大股東是藥明系的，從招股書從看到，基石與藥明生物的合作也頗為緊密。
基石投資者按發售價認購以總金額95,000,000美元(約745,446,000港元)(按1.00美元兌7.8468港元的匯率計算)，按中位數11.95港元來計算，基石投資者將會認購6238萬股，佔全球發售完成後總股本的約6.34%。其中Indus Funds 佔全球發售完成後的1%，GIC(透過Tetrad Ventures Pte Ltd和GIC Private Limited)佔全球發售完成後的2.67%；Boyu Capital Opportunities Master Fund佔全球發售完成後的1.33%；Ishana Capital 佔全球發售完成後的1.33%
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結語
基石藥業一直受到資本的寵愛，從A輪到B輪再到上市，每一次的估值都有質的飛躍。藥明的合作與支持，科學家團隊，熱門藥品的在研管線，「資歷+背景+實力」拼湊出了一個完整的劇本，但是基石目前還尚無一例處於新藥申請階段，自主研發品種只有PD-L1臨床進程走在前面，面對2019年PD-1/PD-L1的大年，基石藥業是否真的能扛住競爭壓力，是個值得思考的問題。
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（文章來源：格隆匯）
(責任編輯：DF506)