盧煜明教授 資料圖
7月13日，虎嗅刊發頭條文章《華大癌變》，將去年在湖南誕生的一名「13號染色體長臂缺失綜合症」男嬰和國內基因檢測上市公司華大基因（300676）聯繫在一起。
男嬰母親描述，醫生曾建議，產婦無需做傳統唐篩，直接做華大基因提供的「無創DNA檢查」，並告知此檢查全面、先進，「準確率高達99.99%」。 根據報導，在多次檢查顯示胎兒多項指標異常的情況下，醫生均認為風險不大。最終，孕婦放棄了去做被認為「高風險致死率和感染率的檢查」的羊水穿刺檢查。然而，悲劇最後還是不幸發生。
撇開華大基因在線下操作過程中是否存在誇大宣傳等不當行為、該染色體疾病是否在華大基因產品檢測範圍內、臨床醫生在產前諮詢診斷方面是否合格，被譽為「產前診斷領域革命性技術」的無創產前基因檢測（NIPT）本身可信度如何？它是否能替代傳統的母血清學檢查、甚至羊水穿刺？帶著這些問題，7月13日，澎湃新聞記者專訪了「NIPT之父」、香港中文大學盧煜明教授。
盧煜明的卓越貢獻為，1997年即發現了孕婦外周血中存在游離的胎兒DNA，這是全世界第一次證明該現象。該重要成果當年發表在全球頂級醫學雜誌《柳葉刀》（Lancet） ，即「Presence of fetal DNA in maternal plasma and serum」（母親血漿和血清中存在胎兒DNA）。1997年也是盧煜明剛從英國牛津大學回到出生地香港的這一年。
盧煜明現任香港中文大學醫學院副院長、李嘉誠健康科學研究所所長、港科院院士，同時也是英國皇家學會院士、美國國家科學院外籍院士。2016年，盧煜明獲得首屆未來科學大獎「生命科學大獎」，理由是其在基於孕婦外周血中存在DNA的發現，在無創產前胎兒基因檢測方面做出開拓性貢獻。這項工作也為盧煜明摘得2016年的湯森路透引文桂冠獎，該獎項被視為未來幾年諾貝爾獎的「風向標」。
最初，盧煜明利用胎兒游離DNA來檢測胎兒的性別（比如血友病等某些遺傳病是跟性別有關的）、胎兒的血型等。「之後我們就開始問，懷孕的時候很多孕婦做產前診斷，其實是想知道胎兒有沒有染色體異常的疾病，比如唐氏症候群，我們就想看看這個技術有沒有可能去做。」
唐氏症候群，即21-三體症候群，是一種染色體異常疾病，母親或父親的卵子或精子在減數分裂時，第21號染色體未能正常分開，導致胎兒多出一條21號染色體。唐氏症候群患者會有明顯的智能落後、生長發育障礙等，通常具有類似的面孔，臉寬、鼻子癟、眼睛小而上翹，因很像蒙古人種也被稱為「蒙古病」。
最終在2008年，盧煜明團隊發表了如今被廣泛使用的NIPT技術，即用高通量測序技術（NGS）對胎兒NDA進行測序，並分析和評估胎兒發生染色體非整數倍體的風險。「然後我們做了世界上第一個NIPT技術的大型臨床試驗，3年時間做了753個例子，結果發現技術是很準確的，檢出率高達99%。臨床結果在2011年1月發表，然後很多其他的研究隊伍也發表相關文章，和我們的數據是吻合的。」
2011年10月，NIPT技術在美國推出。「剛推出的時候是僅僅做唐氏症候群，隨後又開始做其他染色體異常的疾病，18三體（愛德華氏症候群）、13三體（帕陶氏症候群），後來又有一些實驗室開始做性染色體的疾病，最後推到在全基因組內篩查多種染色體疾病。」
目前，NIPT技術已經上市近7年，進入了全球90多個國家的醫院和診所。
部分公司忽視：檢測前提是胎兒DNA濃度需達到4%以上
NIPT問世以來，眾多逐利者湧入了巨大的產前診斷市場。盧煜明提到，「實際上不是所有的公司、所有的實驗室NIPT做的方法都是一樣的，我想有很多的孕婦或者醫生是不明白這一點的。」
基本的概念源自盧煜明團隊20年前的成果，但具體到各個產品，會有很多細節差異。盧煜明比喻，「就像你去餐廳吃飯，他們所有的材料、做的方法，可能與另外一個餐廳是有一點不同的。」
首先，從全世界來看，目前NIPT有兩種大的方向。「第一個方向就是直接對血漿裡全基因組做隨機但有代表性的排序，另一個大方向是不看全基因圖譜，而是要診斷哪個染色體就看哪個染色體，也就是標靶測序。目前來說，因為做標靶測序可能會便宜一點，所以部分公司用這種方法。」
盧煜明表示，「將來如果把這項技術推廣到看很多不同染色體異常疾病的話，全基因圖譜技術是有優勢的」。另外，隨著基因測序價格越來越便宜，盧煜明認為未來排序價格可能不是最大的問題。
第二個不同點則在於檢測公司是否嚴格執行每個關鍵步驟。「如果你要做產前診斷的話，其中一個最重要的問題是孕婦的血液裡有多少胎兒的DNA，其實每個孕婦都是不一樣的，有些孕婦比較多，有些孕婦比較少一些。」盧煜明提到。
據其介紹，在國外或者中國香港部分的實驗室，檢測人員在做NIPT前，會首先看孕婦血液裡面的胎兒DNA夠不夠做NIPT。「通常這個濃度是在4%以上，才可以給出後面的答案。如果是低於4%，他們就會告訴醫生或者孕婦，對不起，你的樣品裡的DNA不夠我們去做，所以我們不能給你一個答案。也有部分人會選擇等一等，重新再取一個樣品。」
盧煜明團隊此前的研究得出，孕周在10周以上時，有98%的孕婦血液裡的胎兒DNA濃度會大於4%。「因此現在大部分實驗室會在10周以上做這個技術。當然，如果能結合先測胎兒DNA濃度這一步驟的話是最好的。」
「當然你可以想像，也會有部分的公司，只因為要便宜，所以不會做這一個步驟。」在不知道孕婦血液裡面胎兒DNA夠不夠的情況下去做NIPT，造成的後果就是可能會有假陰性情況出現。即假設胎兒是唐氏症候群，但因其DNA在母親血液裡很少，讓檢測結果誤讀為非唐氏症候群。
盧煜明強調，「確實有些公司選擇做這個前提步驟，但有的公司不做，我想最重要的是醫生要知道供選擇的公司是做還是不做這個步驟。然後他要告訴孕婦，比如A公司是做的、B公司是不做的，你要自己選擇，你如果選A可能會有些風險，選B的話可能安全點。最重要的是這個知情權，孕婦的決定要基於有足夠的資料。」
此外，檢測公司還可能在另一個地方降成本從而影響準確性。「NIPT技術是在血漿裡面找DNA去做排序，這其實和我們去做調查問卷是一樣的，我問1000個調查對象還是10000個調查對象，所得到答案的代表性是不同的。如果說你要去很準確地做NIPT，你應該在孕婦的血液裡面去看很多條DNA，比如500萬條、1000萬條、2000萬條等。」
盧煜明提到，其實驗室通常做到3000萬條。「但有些公司如果要把價錢降得很低的話，就會做比較少量的DNA，這樣準確度也會低一些，這涉及到一個統計問題。」
盧煜明認為，一些醫學組織需要定一些指導原則，比如具體規定檢測公司在做的時候至少要做多少條DNA、胎兒DNA濃度等。
「NIPT是一個很好的篩查技術，但不能100%保證」
至於目前有檢測公司在宣傳時稱自己檢出率達到99.99%這一現象，盧煜明表示，「我們目前是不會說檢出率能達到99.99%的。」
盧煜明提到，NIPT做唐氏症候群的話，檢出率比較認可的是在99.3%-99.5%，而在三體-13、三體-18這兩項的檢出率則還要低一些。
但不可否認的是，NIPT仍舊是迄今為止最先進的一項篩查技術，被業內人士評價為「產前診斷領域的一項革命性技術」。
以唐氏症候群為例，傳統的方法為母血清學檢查，即唐氏篩查。早孕期聯合超聲波NT的唐篩篩查染色體異常的檢出率約為70%～80%，中孕期篩查的檢出率約為65%～70%。
盧煜明說，相比於傳統的唐篩，NIPT的檢出率是高很多的。
另外，從假陽性角度來說，NIPT的機會要低10倍。「傳統方法的假陽性機會很高，可能有5%，每20個孕婦去做唐篩的話，有1個會被告知是陽性的，但很大機率這個孕婦的胎兒是正常的。因此很多人還要去做有創傷性的診斷，比如羊水穿刺。」
在傳統方法中，例如早唐中聯合使用的NT，在盧煜明看來還會存在一些人為因素等影響。所謂的NT，即頸部透明帶，是指胎兒11周-13周＋6天時頸部的一個透明的液體。醫生會測量NT的厚度，臨界厚度通常是3毫米，NT增厚超過3毫米，胎兒患有染色體問題概率就會變高。
「NT中超聲波這個步驟實際上還要看是誰去做，所以在很多西方國家，他們做超聲波的醫生每幾年就要重新評審他們的技術。」盧煜明提到。
同樣的人為因素問題還存在於羊水穿刺中。羊水穿刺被稱為產前診斷的「金標準」，一般是在孕婦妊娠16-24周時，在超聲波探頭引導下，將一根細長針穿過孕婦的肚皮、子宮壁，進入羊水腔，抽取一些羊水，獲得胎兒自身組織進行染色體檢查。
近年來隨著NIPT技術的普及，羊水穿刺的使用率被降低。盧煜明提供的數據顯示，在一些歐美醫院中，現在羊水穿刺使用的機會降了50%。
這給羊水穿刺帶來了新的問題。羊水穿刺因為是侵入性診斷方式，或有可能造成胎兒流產。「很多說法是這個危險係數是低於0.5%，但這是以前的數字，現在大家要知道一點，隨著越來越多的孕婦做NIPT，醫生做羊水穿刺的機會已經變少，也就意味著醫生羊水穿刺的技術練得少了，這點也要重新考慮。」
因此，盧煜明認為，使用NIPT可替代唐篩，並使得假陽性機會下降，避免不必要的羊水穿刺。但他同時強調，「NIPT僅僅是一個篩查技術，並不是一個診斷技術。這一點必須要告訴孕婦，如果篩查出來不正常的話，還是要考慮做羊水穿刺，而羊水穿刺的診斷準確率是接近100%的。」