近期，北京大學生命科學學院、北大-清華生命科學聯合中心徐成冉研究員課題組在Molecular Metabolism發表了題為「Characterizing pancreatic β-cell heterogeneity in the streptozotocin model by single-cell transcriptomic analysis」的研究論文。該研究利用單細胞轉錄組分析了鏈脲佐菌素（streptozotocin, STZ）誘導的小鼠糖尿病模型中胰島細胞的分子特徵、揭示生理和病理狀態下胰島β細胞異質性，並評估了該模型中β細胞的功能缺失以及再生現象。
STZ誘導的小鼠糖尿病模型（圖1）被廣泛應用於糖尿病以及β細胞再生領域的研究。然而，目前對於該模型中胰島細胞的狀態以及分子特徵了解十分有限。該研究利用單細胞轉錄組測序技術得到STZ處理後的不同時間胰島細胞的轉錄組，並與未處理的胰島細胞進行比較分析。結果顯示，未處理的β細胞在轉錄組上存在異質性，絕大部分為Glut2高表達細胞（Glut2high）以及一小部分Glut2低表達細胞（Glut2low）組成。單次大劑量STZ處理後，Glut2high 細胞大量凋亡，Glut2low 細胞存活下來並且轉錄組發生進一步改變（圖2）。除鑑定出生理及病理狀態下β細胞轉錄組的異質性，該研究還解析了Glut2low細胞的分子特徵，發現病理狀態下這類β細胞在功能缺失的同時自身代謝發生紊亂，與糖尿病患者β細胞的分子特徵具有一定的相似性。這些分子特徵不僅可以作為β細胞功能缺失的分子標記，更為糖尿病藥物篩選提供可能的靶點。
圖1: STZ處理快速殺死胰島β細胞，產生糖尿病表型
圖2: β細胞在生理和病理狀態下的異質性
領域內認為在病理狀態下，胰島細胞會分化到發育早期的不成熟狀態。但作者結合發育過程中β細胞分化路徑分析，發現病理條件下的胰島β細胞的轉變方向和β細胞發育進程不同（圖3）。
圖3: β細胞病理狀態轉變方向和發育進程不同
該研究還對STZ處理後其它內分泌細胞的轉錄組變化進行了分析。與β細胞不同，其它內分泌細胞在STZ誘導的糖尿病模型中轉錄組未發生明顯改變（圖4）。此外，用STZ誘導β細胞大量凋亡後，經過較長時間的追蹤，β細胞數量並未恢復，過程中也未檢測到領域內報導的α細胞向β細胞的轉分化，說明在單次高劑量STZ誘導的糖尿病模型中，β細胞的再生現象即使存在，也十分稀少。
圖4: STZ模型中非β內分泌細胞轉錄組無變化
綜上，該研究利用高精度的單細胞轉錄組測序技術，解析了STZ模型中胰島內分泌細胞的表達特徵，鑑定到生理及病理條件下β細胞轉錄組上的異質性，並對STZ模型中β細胞的狀態以及再生現象進行評估，加深了對於STZ模型的理解，為該模型今後的應用提供了重要啟示。此外，該研究鑑定到的病理條件下β細胞的表達特徵為糖尿病藥物的篩選提供了線索。
生命學院博士研究生馮燁、邱偉林為該論文的並列第一作者。徐成冉、勃林格殷格翰公司葉俊青博士以及Joerg D. Hoeck博士為該論文的共同通訊作者。北京大學博士後于欣欣、李林宸、楊李，博士研究生張雨、何茂揚以及勃林格殷格翰公司張巍怡博士、Michael Franti博士為該研究作出了重要貢獻。這項研究得到國家自然科學基金以及勃林格殷格翰公司的經費支持。