Science子刊:小蘇打增強T細胞對抗白血病的能力

2021-01-11 生物谷

2020年11月12日訊/

生物谷

BIOON/---造血

幹細胞

移植後復發的急性髓系

白血病

（AML）患者只有很小的生存機會：醫生可以給他們提供額外的供體T細胞來對抗這種癌症，但只有大約20%的患者能重新進入緩解期。科學家們不知道為什麼這些T細胞對AML不起作用，但是，在一項新的研究中，來自德國、美國和奧地利的研究人員揭示了其中的機制，此外還提供一種簡單而又廉價的重新激活這些T細胞的治療方法：碳酸氫鈉，又稱小蘇打。相關研究結果發表在2020年10月28日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為「Metabolic reprogramming of donor T cells enhances graft-versus-leukemia effects in mice and humans」。

圖片來自Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.abb8969。

在美國國家癌症研究所研究T細胞代謝的醫師科學家Nataliya Buxbaum（未參與這項新的研究）說，「這是一項優雅的研究。復發的AML是非常難以治療的，因此如果一些基本的東西，比如每個醫院都有的碳酸氫鈉，可以增強免疫反應，這當然很有趣。」

AML是一種攻擊骨髓中造血細胞的疾病，醫生會用化療來殺死白血病細胞。但如果需要大劑量的化療，這會破壞骨髓，患者需要進行造血

幹細胞

移植，以產生新的造血細胞和免疫細胞形成細胞（immune cell–forming cell, 即產生免疫細胞的細胞）。移植後的供體T細胞會將白血病細胞識別為外來物，並對它們進行攻擊，這種現象稱為移植物抗白血病效應（graft-versus-leukemia effect），這種造血

幹細胞

移植配合化療就可以讓患者病情得到緩解。

如果在使用這些治療方案後白血病仍然復發，那麼患者可以接受額外的供體T細胞注入，但很少取得成功。德國弗萊堡大學的移植醫生Robert Zeiser想看看白血病細胞是否會改變T細胞的功能，因此他研究了造血

幹細胞

移植後、AML處於緩解期以及隨後復發後的AML患者的T細胞。他發現，復發患者的T細胞的糖酵解和氧化磷酸化減少，細胞毒性降低。換句話說，它們的代謝和殺死其他細胞的能力被削弱了。

Zeiser將他的實驗轉移到AML小鼠模型中，在那裡他發現與糖酵解有關的基因在與AML細胞一起培養的小鼠T細胞中被下調；這些細胞的代謝能力和增殖能力也降低了。將之前暴露於AML細胞的T細胞轉移到AML小鼠體內，無法清除AML，而沒有暴露於AML細胞的T細胞卻能攻擊白血病，這表明AML細胞釋放了一些降低T細胞對抗白血病能力的因子。

Zeiser及其團隊利用磁共振成像和質譜技術鑑定了白血病細胞釋放出的可能引起T細胞功能變化的代謝物。經過5年對各種代謝物的測試，有一種候選物拔得頭籌：乳酸（LA）。乳酸在AML細胞培養物中升高，在造血

幹細胞

移植後AML復發的患者中也升高，但在緩解期的患者中卻沒有升高。為了測試乳酸對T細胞的影響，他們將它加入到T細胞培養物中，觀察到它降低了糖酵解相關酶的活性，破壞了T細胞的增殖能力，降低了它們殺死白血病細胞的能力。

Zeiser說，「乳酸讓T細胞癱瘓，這有助於白血病細胞擺脫免疫系統的控制。」他說，目前還不清楚是復發還是過量乳酸導致的pH值下降先出現。

Zeiser 嘗試了包括碳酸氫鈉在內的幾種不同的緩衝劑，看看它們是否減少酸中毒，其中碳酸氫鈉用於抵消飲食、腹瀉或腎功能差等各種原因引起的代謝性酸中毒。Zeiser和他的同事們發現，將碳酸氫鈉添加到經乳酸處理的T細胞中，可以逆轉乳酸的影響：T細胞的代謝和增殖得以恢復，這些細胞內的低pH值也恢復了正常。當他們在患有AML的小鼠的飲用水中加入碳酸氫鈉，並在造血

幹細胞

移植後移植額外的T細胞時，這些小鼠活得更長。當他們將碳酸氫鈉添加到健康的經過乳酸處理的人類T細胞中時，糖酵解得以恢復。

Zeiser和他的團隊給10名接受供體淋巴細胞輸注的AML患者開出了口服碳酸氫鈉治療一周的處方，其中這些患者之前在造血

幹細胞

移植後出現了復發。他們發現接受碳酸氫鈉治療後的AML患者的血液酸性比碳酸氫鈉治療之前有所降低，T細胞代謝也有所改善。此外，Zeiser說，這些T細胞「產生了更多的細胞因子，它們在碳酸氫鈉治療後對白血病細胞的攻擊性更強」。

Zeiser團隊正準備對碳酸氫鈉治療進行更大規模的

臨床試驗

，以考察患者的治療效果。在美國達納-法伯癌症研究所研究白血病的醫生Richard Stone問道，「需要向患者提供什麼水平的碳酸氫鈉才能降低復發率？需要給送多長時間，會有什麼副作用？魔鬼就在細節中。它是否對某些基因亞型有特異性？AML是非常異質的，一個人所患的AML不同於另一個人所患的AML。」不過，他還是說，「我覺得這很有趣。」（生物谷 Bioon.com）

參考資料：1.Franziska M. Uhl et al. Metabolic reprogramming of donor T cells enhances graft-versus-leukemia effects in mice and humans. Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.abb8969.

2.Baking Soda Boosts T Cells』 Ability to Fight Leukemia
https://www.the-scientist.com/news-opinion/baking-soda-boosts-t-cells-ability-to-fight-leukemia-68120

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