何楓1，帖紅濤2，郎偉思1，羅駿2，陳丹2，吳慶琛2，楊龍1
1. 重慶市第五人民醫院 胸心外科（重慶 400062）
2. 重慶醫科大學附屬第一醫院 胸心外科（重慶 400016）
關鍵詞：食管癌；新輔助放化療；手術切除；時間間隔；系統評價/Meta 分析
引用正文：何楓, 帖紅濤, 郎偉思, 羅駿, 陳丹, 吳慶琛, 楊龍. 食管癌新輔助放化療後手術時機選擇的系統評價與Meta分析. 中國胸心血管外科臨床雜誌, 2019, 26(11): 1125-1135. doi: 10.7507/1007-4848.201812066
摘要
目的
研究新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）和食管癌切除術之間時間間隔（簡稱為時間間隔）對食管癌臨床結局的影響。
方法
計算機檢索 PubMed 和 EMbase 資料庫，檢索時間為建庫至 2018 年 3 月。隨機效應模型用於所有Meta分析，而不考慮異質性。Meta分析採用RevMan5.3軟體進行。文獻的主要結局為手術死亡率、吻合口瘻發生率及生存情況，次要結局為病理完全緩解率、R0 切除率、切緣陽性率。
結果
共 17 個研究含 18 173 例患者納入本研究。其中，原始研究 13 個包含 2 950 例患者，基於資料庫研究 4 個含 15 223 例患者。相關性分析發現時間間隔與手術死亡率呈顯著正相關（Spearman 係數 0.360，P=0.027）。劑量-效應 Meta 分析發現 nCRT 後存在一個相對較佳的手術時間窗。進一步對主要結局不同時間截點（較短與較長時間間隔分界點）分析發現：（1）時間截點在 30～70 d 內時，較短時間間隔均可降低手術死亡風險［7～8 周：RR=0.67，95%CI（0.55，0.81），P<0.05；30～46 d：RR=0.63，95%CI（0.47，0.85），P<0.05；60～70 d：RR=0.64，95%CI（0.48，0.85），P<0.05］；（2）時間截點在 30～46 d 內時，較短時間間隔可以降低吻合口瘻發生風險［RR=0.39，95%CI（0.21，0.72），P<0.05］；時間截點在 7～8 周時，較短時間間隔對吻合口瘻發生風險的影響處於臨界狀態［RR=0.73，95%CI（0.52，1.03），P>0.05］；（3）當時間截點在 7～8 周內時，較長時間間隔會顯著增加遠期死亡風險［HR=1.17，95%CI（1.00，1.36），P<0.05］。對次要結局分析發現，時間截點在 56～60 d 時，較短時間間隔可以顯著降低切緣陽性率［RR=0.53，95%CI（0.38，0.75），P<0.05］。
結論
在一定時間截點內，儘可能縮短時間間隔可以降低手術死亡率、吻合口瘻發生率、遠期死亡風險及切緣陽性率。建議食管癌切除術應該在患者體能恢復後儘早進行，不超過 7～8 周最佳，支持目前研究推薦的 nCRT 後 3～8 周內。
正文
食管癌是侵襲性較高的惡性腫瘤之一，目前手術切除仍然是最主要的治療方式。然而，單純手術治療效果並不令人滿意，其可能會導致局部晚期患者預後欠佳。隨著治療方法的不斷改進，過去 30 年來食管癌患者 5 年總生存率從 5%上升至 20%左右[1]。目前，大量隨機對照研究[2-4]和 Meta 分析[5-6]證實術前新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）可以使局部晚期食管癌患者的無進展生存期和總生存得到明顯改善。因此，nCRT 後行根治性切除已被推薦為食管癌的標準治療方案[7-8]。
nCRT 和食管切除術之間的時間間隔可以使患者從放化療急性期恢復，從而適應手術打擊[9]，然而 nCRT 和食管切除術之間的最佳時間間隔仍然不清楚。目前，一些前瞻性隨機對照研究[3-4, 10]推薦食管切除術應在 nCRT 後 3～8 周內進行。但由於 nCRT 後恢復、患者個人因素和社會因素等原因，手術有時會在 8 周后進行。延遲手術會造成腫瘤繼續惡性生長、轉移，而且放化療後組織纖維化使得手術解剖變得較為困難[11]。儘管如此，在直腸癌 nCRT 後延遲手術可以降低術後分期、增加病理完全緩解（pCR）、並有利於患者長期生存[12-13]。回顧性研究發現，延長 nCRT 和食管切除術之間時間間隔可以增加 pCR [14-18]、降低腫瘤復發率[19]和腫瘤分級[16]。但有研究[14-18]發現其並不能改善臨床結局。更有研究發現延長時間間隔會增加手術死亡率[20]、吻合口瘻發生率[21-24]，而且其會導致降低患者遠期生存[20-21]。鑑於目前大量研究證據間的差異，我們擬對當前相關研究進行系統評價和 Meta 分析，以期明確 nCRT 和食管癌切除術之間時間間隔對食管癌患者臨床結局的影響。
1 資料與方法
1.1 納入標準
納入標準包括（1）研究對象：nCRT 後接受食管切除術患者；（2）暴露（幹預）因素：nCRT 後與手術間較長時間間隔；（3）對照：nCRT 後與手術間較短時間間隔；（4）結局：無限制；（5）研究設計：隊列研究。
1.2 檢索策略
該研究嚴格依據流行病學中觀察研究的 Meta 分析指南（MOOSE）進行並報導結果[25]。此外，在本研究中，關於文獻檢索、文獻篩選、文獻質量評價、數據提取及數據核對均由兩位作者獨立完成、並核對，有爭議時通過討論解決。
1.3 文獻檢索
對 PubMed 和 EMbase 兩個資料庫進行系統檢索，檢索時間從資料庫建庫至 2018 年 3 月。將相關的主題詞與自由詞聯合進行檢索，無任何條件限制。除進行資料庫檢索外，我們對納入的研究及相關綜述的參考文獻進行了手工篩選。檢索詞包括esophageal cancer、esophageal neoplasm、esophageal tumor、neoadjuvant、pre-operative、chemoradiotherapy、chemoradiation、radiochemotherapy、radiotherapy、radiation、 chemotherapy、resection、surgery、operation、esophagectomy。
1.4 文獻篩選、質量評價及結局定義
嚴格參照納入排除標準進行篩選，對於排除研究應說明排除理由。剩下文獻最終納入研究，進行數據提取。該研究採用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）評價標準進行文獻質量評分，偏倚風險分為三個級別：高（0～3 分）、中（4～6 分）和低（7～9 分），文獻質量評分總分 6 分及以上為高質量文獻。該研究中，主要結局指標為手術死亡率、吻合口發生率及患者生存情況；次要結局指標為病理完全緩解率、R0 切除率、切緣陽性率。
1.5 數據提取
利用提前設計好的數據提取表格進行數據提取，具體提取信息如下：作者、文獻發表年限、研究國家、研究招募時間、患者基線資料、手術時間間隔、研究設計、研究結局。如果研究僅提供了生存曲線（Kaplan-Meier 曲線）及其他相關數據，則利用 Digitizer 軟體或統計學方法估算生存率、相對風險比（hazard ratio，HR）和 95%CI[26]。若重要數據不能從原文中獲得，則聯繫作者進行索取。
1.6 統計學分析
首先，對每個研究結局的發生率與時間間隔變化進行 Spearman/Pearson 相關性分析，統計分析在 IBM SPSS Statistics 21 軟體中完成，雙邊 P<0.05 表示差異具有統計學意義；由於研究結局均為二分類變量，我們用相對危險比（relative risk，RR）和 95%CI ，描述統計量利用隨機效應模型進行 Meta 分析合併，以期明確時間間隔與臨床結局間的關係；有部分研究對時間間隔進行三個及以上分類，因此，我們利用這部分研究對主要結局指標進行劑量-效應 Meta 分析，以期探索時間間隔變化與臨床結局的關係；對於遠期生存結局，有研究提供了 HR 及 95%CI，因此，我們同時利用 HR 及 95%CI 對遠期生存進行了合併分析。所有數據分析均採用 Stata 12.0 軟體（Stata Corp，College Station，TX，USA）進行分析，雙邊 P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻篩選結果
資料庫檢索共得到 4 113 篇文獻，4 088 篇文獻通過查重、篩選標題和摘要排除，因此，共 25 篇文獻符合納入系統評價，其中 8 篇文獻通過全文閱讀排除。最終，17 篇[9, 11, 15, 17, 19-21, 23-24, 27-34]可提取數據則進一步行 Meta 分析，篩選流程見圖 1。
2.2 納入基線資料
17 個研究（18 173 例患者）納入本研究，研究的基線資料見表 1 及表 2。其中，原始數據研究 13 個包含 2 950 例患者，基於資料庫研究 4 個包含15 223 例患者。所有研究均為回顧性隊列研究，發表於 2008～2018 年，原始研究樣本量為 69～665 例，基於資料庫研究樣本量為 2 444～5 393 例。新輔助治療中化療方案包括鉑、紫杉醇、氟尿嘧啶，放射治療總劑量為 30～50.4 Gy。各個研究報導的 nCRT 與食管切除術之間的間隔各不相同，從 30～105 d 不等。其中 8 個研究對於時間間隔分組在 3 個及以上，可用於劑量-效應 Meta 分析。所有文獻質量評分見表 3。
2.3 手術死亡率
通過 Spearman 相關性分析發現 nCRT 與食管切除術間的時間間隔與手術死亡率存在顯著正相關關係（Spearman 相關係數為 0.360，P=0.027）；見圖 2。此外，我們通過劑量-效應 Meta 分析發現手術死亡風險存在一個風險相對較低的間隔期，其拐點在 60 d 左右（圖 3）。為了進一步分析時間間隔與手術死亡率關係，我們對不同時間截點進行亞組分析。對基於資料庫研究共 15 233 例患者的 Meta 分析發現，在 30～46 d、7～8 周及 60～70 d 三個不同截點時，較短時間間隔均能明顯降低手術死亡風險［7～8 周：RR=0.67，95%CI（0.55，0.81），P<0.05；30～46 d：RR=0.63，95%CI（0.47，0.85），P<0.05；60～70 d：RR=0.64，95%CI（0.48，0.85），P<0.05；圖 4］。然而，對基於原始數據的研究進行 Meta 分析發現，較短時間間隔並不能降低患者手術死亡風險（圖 5）。
2.4 吻合口瘻發生率
通過 Spearman 相關性分析發現 nCRT 與食管切除術間的時間間隔與吻合口瘻發生率存在正相關關係，差異並無統計學意義（Spearman 相關係數為 0.241，P=0.216）；見圖 6。此外，劑量-效應 Meta 分析發現吻合口瘻發生風險存在一個相對較低的間隔期，其拐點同樣在 60 d 左右（圖 7）。為了進一步明確時間間隔與吻合口瘻發生率，我們對不同時間截點進行亞組分析。對基於原始數據的研究進行 Meta 分析發現（圖 8），當時間截點在 30～46 d 內時，較短時間間隔可以明顯降低吻合口瘻發生風險［RR=0.39，95%CI（0.21，0.72），P<0.05］；當時間截點在 7～8 周時，較短時間間隔並不能明顯降低吻合口瘻發生風險［RR=0.73，95%CI（0.52，1.03），P>0.05］，但處於臨界狀態。
2.5 患者遠期生存情況
通過 Spearman 相關性分析發現 nCRT 與食管切除術間的時間間隔與 5 年生存率呈負相關（即：隨著時間間隔的延長，患者 5 年生存率逐漸降低），但差異無統計學意義（Spearman 相關係數為−0.183，P=0.302）；見圖 9。此外，我們通過劑量-效應 Meta 分析發現，患者遠期死亡風險 HR 也存在一個風險相對較低的間隔期，其拐點在 60 d 左右（圖 10）。為了進一步明確時間間隔與遠期死亡風險的關係，我們對不同的時間截點進行亞組分析。對所有提供效應值 HR 及 95%CI 的研究進行合併分析發現（圖 11），當時間截點在 7～8 周內時，較長時間間隔可以顯著增加患者遠期死亡風險［HR=1.17，95%CI（1.00，1.36），P<0.05］，而當時間截點在 30～46 d 時，較長時間間隔並不能增加患者遠期死亡風險。此外，利用原始數據進行 Meta 分析發現，在不同截點時，時間間隔並不影響患者 5 年生存率（圖 12）。
2.6 次要結局指標
在不同截點對次要結局進行分析發現，時間間隔長短並不影響患者的 pCR 率（圖13）及 R0 切除率（圖 14）。然而，當時間間隔截點在 56～60 d 時，較短時間間隔可以顯著降低患者切緣陽率［RR=0.53，95%CI（0.38，0.75），P<0.05］；見圖 15。
3 討論
3.1 主要發現
（1）目前的 Meta 分析部分證實較短時間間隔可以降低患者手術死亡率、吻合口瘻發生率及遠期死亡風險。
（2）通過劑量-效應 Meta 分析我們發現，nCRT 與食管切除術間的時間間隔存在一個相對較佳的時間窗，然而具體範圍尚不明確。
（3）對主要結局通過不同時間截點分析發現：（a）當時間截點在 30～70 d 內時，較短時間間隔均可顯著降低手術死亡風險；（b）當時間截點在 30～46 d 內時，較短時間間隔可以顯著降低吻合口瘻發生風險；當時間截點在 7～8 周時，較短時間間隔不會明顯降低吻合口瘻發生風險，但該作用處於臨界狀態；（c）當時間截點在 7～8 周時，較短時間間隔可以顯著降低患者遠期死亡風險。因此，該數據在一定程度上支持 nCRT 後手術應在患者體能恢復後儘早進行，不超過 7～8 周最佳。
（4）對次要結局分析的分析結果顯示，當時間截點在 56～60 d 時，較短時間間隔可以顯著降低患者切緣陽性率，同樣支持（3）中結論。
3.2 可能機制探討
延長 nCRT 誘導治療與手術的時間間隔可以使輔助治療所致的腫瘤壞死作用加強，在一定程度上改善可切除性和 nCRT 的效果。然而，較長時間延遲會增加腫瘤再生、復發風險，從而使治療的總獲益受損[21]。此外，長時間間隔理論上可增加輻射誘發的纖維化[35]，並使後續手術治療中解剖變得更為困難。而腫瘤組織切除困難與切緣陽性率、R0 切除率和吻合口瘻等併發症密切有關。正如我們研究所見，間隔存在一個相對較佳的時間窗。同時我們建議 nCRT 後手術應在患者體能恢復後儘早進行，不超過 7～8 周最佳。
在直腸癌中，有證據[12, 36-37]表明，較長的時間間隔可能得到較高的 pCR 率、降低術後發病率和死亡率、改善腫瘤的分期、改善無病生存率並減少復發。與直腸癌不同，儘管在一些文獻中發現食管癌中時間間隔延長可以增加 pCR 率，但其不僅沒有產生有利的臨床結果[16-17]，而且導致死亡率增加和總體生存降低[20]。這表明 nCRT 後延遲手術的獲益存在器官依賴性，而這一理論也存在於肺癌 nCRT 治療中。該研究發現肺癌手術應在 nCRT 後 6 周內進行，而且在ⅢA N2 非小細胞肺癌患者中，較長的時間間隔會導致更差的臨床結局。
食管癌不能從延長時間間隔獲益的一些原因分析如下：首先，由於各種原因（包括手術能力和患者不確定性等可逆性因素）以及醫學目標（如 nCRT 併發症和患者病情）等原因，nCRT 後延遲手術的原因往往是不可避免的[9, 20-21]。這些醫學因素本身會惡化臨床結果，並可能掩蓋更長時間間隔的益處。其次，較長時間間隔組晚期食管癌患者相對較多[11, 25]，而晚期癌症本身與不良結局相關，這也可能是影響較長的時間間隔作用的因素。第三，文獻[4]報導表明食管鱗癌比腺癌更具化療敏感性。然而，大多數研究並未對此進行單獨分析。由於存在各種混雜因素，因此，尚需前瞻性隨機對照研究進一步闡明該問題。
3.3 局限性
首先，本文基於回顧性隊列研究，存在潛在的偏倚，但本文並沒有發現明顯的異質性。其次，該時間間隔的分組截點多變，可能會混淆研究結果。我們根據不同的時間間隔截點進行了亞組分析。第三，儘管 nRCT 的作用與食管癌的病理類型相關，但由於納入的研究較少而無法進行相應的亞組分析。考慮到上述幾點，該結果應謹慎解讀。
目前 Meta 分析表明，在一定時間間隔內，nCRT 與食管切除術之間的間隔時間縮短可以降低患者手術死亡率、吻合口瘻發生率、遠期死亡風險及切緣陽性率。同時，我們的研究結果建議食管切除術應該在患者體能恢復後儘早進行，最佳不超過 7～8 周，支持目前的推薦（食管切除術應在 nCRT 完成後 3～8 周內進行）。然而，由於回顧性觀察研究的局限性和臨床異質性，在能夠達成確定性結論之前，尚需要進行前瞻性隨機對照研究。