脊髓損傷（Spinal cord injury）常導致患者損傷平面以下截癱。脊髓損傷病人的運動功能喪失,主要是由於腦至脊髓下行的神經纖維束（例如控制隨意運動的皮質脊髓束--CST）被切斷導致。成年哺乳動物的絕大多數中樞神經纖維（軸突）損傷後不能再生，有兩方面抑制因素：一是神經細胞缺乏內在的再生能力，二是由於損傷區域瘢痕組織的形成。
最近十多年的研究開發了多種靶向於神經細胞內因的幹預手段，能夠促進中樞神經損傷後的軸突再生。如哈佛醫學院附屬波士頓兒童醫院何志剛團隊發現在小鼠運動皮層神經元中敲除Pten，Socs3基因，或者過表達Osteopontin與IGF1,能夠有效促進脊髓損傷後CST再生，恢復 CST控制的運動功能。然而，脊髓損傷後，損傷部位瘢痕組織的產生仍然是抑制再生的另一重要難題。一些變溫動物，如魚和兩棲動物，脊髓損傷後不會形成瘢痕組織，因此其神經細胞的軸突迅速再生並重新建立聯繫。但是，對於成年哺乳動物卻並非如此：脊髓損傷會觸發瘢痕的形成，阻礙神經軸突再生，從而損害神經細胞之間的功能聯繫。
2020年10月7號在Nature上發表的一項來自哈佛大學何志剛團隊（共同第一作者為李毅，賀雪蓮及Riki Kawaguchi）的新研究Microglia-organized scar-free spinal cord repair in neonatal mice展示了如何避免脊髓損傷後瘢痕的形成，為治療脊髓損傷提供了新的策略。
最新的這項研究中發現，新生小鼠（出生2天後）脊髓損傷後的修復過程與成年小鼠不同：新生小鼠的脊髓修復不伴隨瘢痕形成，損傷區域也沒有持續的炎症細胞聚集，從而促使大量神經軸突（如CST和血清素能神經纖維）穿過損傷區域；而成年小鼠的損傷區域則有大量炎症細胞堆積、伴隨纖維化瘢痕形成以及極少量神經軸突再生。
進一步的研究結果顯示，新生小鼠的脊髓損傷後，損傷區的小膠質細胞短暫被激活，並在一周後重新回到穩態。小膠質細胞是中樞神經系統中長期存在的免疫細胞，具有清理受損細胞及保護神經的功能。在小膠質細胞被激活的同時，細胞外基質Fibronectin一過性的表達增高並橋接兩個脊髓斷端。小膠質細胞穩態重建伴隨Fibronectin表達降低、傷口癒合以及神經軸突再生。在新生小鼠中樞系統中特異性去除小膠質細胞後，這種無瘢痕癒合將不會發生，軸突再生也不會發生。這意味著小膠質細胞在協調損傷反應及無瘢痕修復中起著關鍵作用。
值得一提的是，與小膠質細胞重建穩態不同，髓系巨噬細胞在新生小鼠脊髓損傷早期可以被檢測到，而在損傷兩周後則被完全清除。相反，成年小鼠脊髓損傷兩周後，損傷區域依然有大量髓系巨噬細胞滲出，小膠質細胞不能重建穩態。新生小鼠脊髓損傷後小膠質細胞穩態的重建及髓系巨噬細胞的清除提示脊髓無瘢痕修復伴隨著炎症迅速消退。
為了進一步探索小膠質細胞在脊髓無瘢痕癒合過程中的作用機制，李毅和他的同事們分離出了新生小鼠脊髓損傷區域的免疫細胞，並進行了單細胞轉錄組測序（Single-cell RNA-Seq)。結合組織原位雜交，他們發現了一類促進修復及再生的小膠質細胞，這類小膠質細胞在無瘢痕癒合中至少具備兩個作用。首先，它們通過暫時性的高表達Fibronectin等細胞外基質，在切斷的軸突末端之間架起橋梁。
此外，新生小鼠（而非成年小鼠）的這一類小膠質細胞產生了許多促進炎症消退的分子（例如多種細胞內外蛋白酶抑制因子）對脊髓損傷後的炎症反應起到抑制作用。在新生小鼠中，小膠質細胞似乎具有獨特的能力，可以瞬時產生一系列抗炎信號，從而能夠在受傷後迅速消退炎症，重建細胞穩態。
接下來，研究小組測試了在成年小鼠脊髓損傷後是否可以減少瘢痕形成並促進神經軸突再生。在一系列實驗中，他們發現用蛋白酶抑制劑處理過的成年小膠質細胞，並將其移植到成年小鼠的脊髓損傷區域，能夠顯著促進脊髓修復和軸突再生。將新生小鼠的小膠質細胞移植到成年小鼠，也發現了類似的結果。通過這些結果，研究組相信小膠質細胞是這種無瘢痕傷口癒合的主要組織者。
這項研究結果描述了新生小鼠脊髓損傷後如何完全修復的機制，並提出了促進成年哺乳動物神經系統無瘢痕癒合的新策略。該團隊目前正在測試幾種類型的蛋白酶抑制劑，以觀察哪種蛋白酶抑制劑在增強小膠質細胞無瘢痕癒合方面最有效。
這一發現也可能有助於開發神經退行性疾病的治療方法，例如阿爾茨海默氏病，ALS和帕金森氏病。小膠質細胞是這些疾病發展的關鍵角色之一。何志剛的實驗室正在與波士頓兒童醫院的同事們合作，進一步查看這些疾病中功能紊亂的小膠質細胞在破壞神經功能中所起的作用。他們希望可以從當前的候選基因中找到一個分子，能夠逆轉那些長期活躍的小膠質細胞，從而治療神經退行性疾病。
參考文獻：Li, Y., He, X., Kawaguchi, R. et al. Microglia-organized scar-free spinal cord repair in neonatal mice. Nature (2020).