胞質核酸介導的天然免疫反應在抵抗病原體入侵過程中發揮至關重要的作用；其中，接頭蛋白STING和MAVS的磷酸化修飾對激活I型幹擾素反應是必需的。若天然免疫反應太弱，則宿主不能有效抵抗病原體的入侵；而天然免疫反應過強，則可能導致自身免疫疾病。那麼STING和MAVS介導的信號通路是如何被精確調控的呢？病原體特別是病毒是否操縱這種調控過程，以逃逸或拮抗宿主天然免疫，有利於病毒自身的複製？這其中的分子機制是什麼？
2020年11月20日，中國科學院生物物理研究所鄧紅雨課題組在Science Advances發表了題為"PPM1G restricts innate immune signaling mediated by STING and MAVS and is hijacked by KSHV for immune evasion"的研究工作。該研究鑑定出一個負調節STING和MAVS介導的天然免疫反應的宿主蛋白磷酸酶PPM1G，並解析了卡波西氏肉瘤相關皰疹病毒（KSHV）利用間質蛋白ORF33挾持PPM1G進行免疫逃逸的分子機制。
皰疹病毒是一個古老的病毒家族，在進化過程中發展出多種策略，抑制宿主的天然免疫反應，以成功地感染細胞並建立持續的潛伏感染。間質蛋白作為皰疹病毒所特有的一類結構蛋白，除了在病毒複製晚期的組裝釋放階段發揮功能，在病毒從頭感染的早期還參與調節細胞的信號通路，特別是免疫逃逸過程。ORF33是在所有皰疹病毒中都保守的一個間質蛋白，鄧紅雨課題組之前的研究表明，ORF33在皰疹病毒顆粒組裝過程中起關鍵作用，但其是否具有免疫逃逸功能尚不清楚。在該工作中，他們發現，與野生型病毒相比，ORF33缺失的KSHV病毒誘導細胞產生更多的IFNβ；ORF33可與STING和MAVS結合，抑制STING和MAVS對IRF3分子的招募。這些結果表明，ORF33通過影響接頭蛋白STING和MAVS的功能來抑制宿主的天然免疫反應。
接下來的研究發現，細胞內表達ORF33能顯著降低STING和MAVS的磷酸化水平。有意思的是，在體外磷酸酶實驗中，只有從哺乳細胞中富集純化的ORF33蛋白可以降低STING和MAVS的磷酸化水平，而原核細胞表達純化的ORF33則不能。這提示，ORF33可能招募並利用宿主蛋白磷酸酶對STING和MAVS進行去磷酸化。通過免疫共沉澱-質譜聯用，研究人員鑑定出與ORF33具有相互作用的宿主蛋白磷酸酶PPM1G。在體外磷酸酶實驗中，原核表達純化的PPM1G能直接對STING和MAVS進行去磷酸化；且ORF33能增強PPM1G與STING或MAVS的相互作用。這些結果表明，ORF33通過招募宿主蛋白磷酸酶PPM1G對STING和MAVS進行去磷酸化，從而抑制STING和MAVS的激活。
進一步，研究人員發現PPM1G能夠抑制宿主的IFNβ反應；敲低和敲除PP1MG的表達增強了宿主對DNA及RNA病毒的防禦能力。這些結果表明，PPM1G能夠負調節宿主的抗病毒天然免疫反應。
綜上所述，該工作首次發現蛋白磷酸酶PPM1G是負調節抗病毒天然免疫反應的宿主因子；此外，該工作揭示了皰疹病毒免疫逃逸的一種新策略，即間質蛋白ORF33招募宿主蛋白磷酸酶PPM1G 對STING和MAVS進行去磷酸化，從而抑制IFNβ的產生及宿主的抗病毒反應，有利於病毒的複製。
中國科學院生物物理研究所鄧紅雨研究員為本文通訊作者，鄧紅雨組餘快博士為本文第一作者，助理研究員田華彬參與了此項研究。該工作得到了國家自然科學基金委、科技部以及中國科學院等的項目資助。
圖1. 機制示意圖
文章連結：https://advances.sciencemag.org/content/6/47/eabd0276