比爾·蓋茨在2015年的一次演講中說：「當我還是孩子的時候，我們最擔心的是核戰爭。但未來如果有什麼東西可以奪去上千萬人的生命，則更可能是某種有高度傳染性的病毒。」
幾年後，他一語成讖，一種新型冠狀病毒引發的疫情在短短幾個月內席捲全球，感染近五千萬人，奪去一百多萬人的生命。當前隨著北半球進入冬季，全球迎來了第二波疫情大暴發。為避免上一波疫情造成的悲劇重演，各國都採取了嚴厲的疫情防控措施，一些歐洲國家甚至再次做出了「封城」的決定。疫情嚴重影響了人們的正常生活，全世界都在期盼早日戰勝病毒，對疫苗研發寄予厚望
當前，疫苗研發的進展成了關注的焦點，同時公眾對新冠疫苗也存在諸多疑慮。了解疫苗研發背後的科學常識，有助於正確認識新冠疫苗，掌握各類疫苗的優缺點，制定科學的抗疫政策。
新冠疫苗的基本原理
1796年，英國醫生詹納給一名8歲小男孩注射了擠奶女工感染牛痘後身上出現的水皰中的漿液，用於預防天花，宣告了人類歷史上第一支疫苗的誕生。之後疫苗迅速成為人類近代預防病毒性傳染病最有效的手段之一。與天然的病毒不同，病毒疫苗是一種加工改造過的病毒或病毒組分，由於失去了野生病毒的感染能力或致病性，疫苗注射到人體以後，不僅不會致病，還能激活免疫系統對抗病毒。人體免疫系統具有記憶能力，可以依賴長壽的免疫記憶細胞產生長久的抵抗力，「演習」過的免疫系統再次禦敵時可快速反應，迅速加強針對病毒的抵抗力。這種抵抗力的核心是可抑制病毒感染的抗體，即中和抗體。這些抗體可以結合病毒的表面蛋白阻斷病毒與細胞的結合，或抑制病毒進入過程中的關鍵構象變化，從而阻斷病毒感染。
對於新型冠狀病毒而言，一款好的疫苗應該能夠誘導人體產生出高效的中和抗體。眾多研究表明，最有效的中和抗體往往靶向的是病毒刺突蛋白的受體結合區（RBD）, 這一區域是與細胞表面受體ACE2結合的關鍵區域。這些抗體通過有效阻斷病毒與ACE2結合（圖1），防止病毒進入細胞，從而達到保護的效果。冠狀病毒疫苗的核心任務在於提供一個有效的受體結合區域的抗原，刺激機體產生保護性的中和抗體。提供這一抗原表位的方式有很多種，絕大多數疫苗研發路線都是圍繞這一目標設計的。
新冠疫苗研發的主要路線
根據提供病毒抗原的方式，通常將疫苗分為減毒活疫苗、滅活疫苗、亞單位疫苗、病毒載體疫苗、核酸疫苗這幾大類（圖2）。
減毒活疫苗是通過傳代、誘變、人工基因敲除或從自然篩選得到減毒的變異病毒，但很大程度上保留其天然抗原性的疫苗類型。其缺點是疫苗存在毒力恢復的潛力，以及在免疫缺陷的情況下會引起疾病。
滅活疫苗是在細胞或動物體內先對病毒進行培養擴增，然後用物理或化學方法滅活後純化製備出的疫苗。相對於減毒活疫苗和基因工程疫苗，其製備工藝相對簡單。滅活疫苗具有研發周期短、使用安全等優點。不足之處是培養成本較高，免疫效果相對較差，往往需多次接種。
亞單位疫苗是通過化學分解、蛋白酶解、化學合成、生物合成等手段獲取高抗原性的病毒蛋白亞單位（如蛋白，多肽或多糖）所製成的疫苗。現代生物學技術的發展讓我們可以用基因工程的方法大量生產這些蛋白亞單位，並通過自組裝或融合納米顆粒骨架，製成亞病毒顆粒或病毒表面蛋白展示的納米顆粒。這類疫苗抗原成分較為簡單，無感染性、安全性高，且相對容易量產。其缺點是病毒亞單位單體的抗原性較低，往往需要通過自組裝或蛋白質載體形成多聚體增強抗原性。
重組病毒載體疫苗也是基於現代基因工程技術的新型疫苗，其通過某些無明顯致病性、去除毒力基因的，或有複製缺陷的病毒為載體，將編碼目標病毒的抗原（如刺突蛋白或RBD）插入病毒載體中表達，使經過改造的嵌合病毒有效地展示目標病毒抗原，但不存在目標病毒的強致病毒性。常見的載體有腺病毒、流感病毒、水泡性口炎病毒、新城疫病毒等。這一手段整合了減毒活疫苗與亞單位疫苗的優勢，但技術要求相對較高。
核酸疫苗是另一類新型的疫苗類型，可細分為DNA疫苗和RNA疫苗兩種。這兩種核酸攜帶編碼病毒的主要抗原的序列，進入細胞後可轉錄翻譯形成病毒抗原，激發機體產生保護性免疫應答。區別在於DNA疫苗穩定性較高，要進入細胞核進行轉錄才能翻譯產生病毒抗原蛋白，而RNA疫苗穩定性較差，需依賴有效的遞送手段，但進入細胞質就可以直接翻譯產生蛋白。這兩種疫苗的優點在於製備簡單、容易量產、成本相對較低、貯存運輸方便、免疫效果較好，缺點是核酸本身容易誘導自身免疫反應，並依賴有效的遞送手段，且DNA還有一定的整合到人體基因組的風險。雖然有多款核酸疫苗進入了臨床研究階段，但目前技術成熟度不如前述疫苗，所以還沒有大規模上市應用的產品。
上述幾種疫苗研發方向的機理與製備流程各有不同，優缺點也很明顯，沒有一種完美通用的新冠疫苗研發方向。除了減毒活疫苗存在的安全風險較大之外，其他多條路線都可以嘗試。值得注意的是，此次疫情之前，全球尚無一款上市的針對冠狀病毒的疫苗，可見新冠疫苗研發麵臨相當的難度。
新冠疫苗研發現狀
全球新冠疫苗研發正在如火如荼進行。據世界衛生組織統計，截至2020年11月3日，全球正在研發中的疫苗共有200多種，幾乎囊括了所有研發路線。其中47種疫苗已處於臨床試驗階段，10種進入了三期臨床試驗階段（圖3）。中國和美國是在疫苗研究走在最前面的兩個國家。
據國家衛生健康委介紹，我國科研團隊正沿著滅活疫苗、基因工程重組的亞單位疫苗、腺病毒載體疫苗、減毒流感病毒載體疫苗、核酸疫苗5條技術路線推進疫苗攻關工作。目前，中國已有13個疫苗進入臨床階段，其中滅活疫苗和腺病毒載體疫苗兩種技術路線共4個疫苗進入三期臨床試驗階段。三期臨床試驗需要特定的環境，也就是要在病毒流行區域的人群中評價疫苗是否真正能夠保護易感人群，保護率有多高。三期臨床的成功是疫苗成功上市的最後也是最重要的一步。為推動三期臨床研究，我國已於7月22日正式啟動新冠疫苗的緊急使用。目前，數款進入三期臨床研究的候選疫苗均顯示安全性良好。同時，我國也在努力推動開展國際多中心臨床試驗，在國際規則下加速疫苗有效性驗證。其中國藥集團中國生物所屬的北京生物製品研究所和武漢生物製品研究所的兩款滅活疫苗，正在10個國家開展三期臨床試驗。截至2020年10月21日，共計約6萬名受試者接種，未收到嚴重不良反應報告。
國外疫苗三期臨床試驗也在迅速推進中，其中mRNA疫苗的進展倍受關注。2020年11月9日，美國輝瑞公司（Pfizer）宣布了其與德國生物新技術公司（BioNTech）合作研發的mRNA新冠候選疫苗BNT162b2三期臨床試驗的首批結果，顯示其有效率達90%以上，遠高於預期的50%~60%。但由於樣本數量較小、時間較短，是否能反映實際保護效果，以及能否提供持久保護，還需要進一步觀察分析。
通常情況下，疫苗研發是一個複雜、長周期的過程，從開始研發到走完所有臨床試驗直至獲批，通常需要7年至10年時間，而有些疫苗10多年都沒能成功上市。樂觀估計，明年上半年新冠疫苗有望獲批上市，其中很可能就有我國自主研發的疫苗，研發速度之快在疫苗研發史上是空前的。如此快的研發速度，除了在全球疫情惡化的背景下疫苗需求巨大、全社會集中資源攻關、疫苗研發與製備技術進步等因素以外，也與全球競速、政策綠燈有關。在趕進度的過程中，研發與臨床試驗的時間被大大壓縮，給疫苗的有效性與安全性評價帶來了挑戰。
新冠疫苗的安全性與有效性
一款好的疫苗必須同時具備安全性和有效性。藥物或疫苗的問世，都應關關設卡、層層驗證的，不能在任何環節留下隱患，達不到預設目標或要求就應叫停。歷史上有過很多因為急於推出產品而造成巨大公共衛生問題的教訓。如1961年，一款曾用於緩解妊娠反應的藥物「反應停」，導致了成千上萬的畸胎。新冠疫苗受眾巨大，其獲批與推廣雖然緊迫，但絕不能在有效性和安全性上降低標準。
所謂有效性，指疫苗能夠有效誘導中和抗體產生抵禦病毒感染，或顯著減輕症狀的能力。只誘導出中和抗體是不夠的，要達到一定滴度才能有效對抗病毒感染、起到明顯保護效果。中和抗體能持續多長時間，要多久之後追加才能持續保護也是影響有效性的重要因素。此外，疫苗對變異後的病毒是否有效，以及疫苗對不同年齡段的人群是否都能保護也是值得關注的問題。新冠病毒屬於RNA病毒，重組與突變能力較DNA病毒更強，且目前還沒有成功上市的冠狀病毒疫苗，有效性有待確認。但從目前我國以及國外三期臨床的前期進展來看，新冠疫苗的有效性較為樂觀。
安全性是另一重要問題，除了疫苗接種本身帶來的副作用之外，在疫苗研發領域經常提到一種抗體依賴的增強作用（antibody-dependent enhancement，ADE）。其機制是疫苗誘導產生了一些中和活性不佳的抗體，這些抗體不僅不能抑制病毒感染，反而通過免疫細胞表面Fc受體介導病毒進入細胞，加重病毒感染。這種效應是許多病毒疫苗失敗的重要原因，如呼吸道合胞病毒（RSV），登革病毒（DENV）、人類免疫缺陷病毒（HIV）、伊波拉病毒（EBOV）等等。在包括非典型肺炎病毒SARS在內的其他冠狀病毒中也有報導。因此，有無ADE效應是新冠疫苗安全與否的重要考量。令人欣慰的是，截至目前，並未收到候選疫苗在臨床試驗研究中存在ADE效應的報告。
在新冠病毒全球肆虐的背景下，疫情衝擊著人類社會生存發展所依賴的政治制度、經濟體制、文化交流，也刷新著我們對病毒、健康、自由的認知。目前，我國通過強力的隔離、追蹤、檢測等措施有效控制住了疫情，但外防輸入的壓力巨大。早日研發出新冠病毒疫苗，是建立有效的群體免疫、恢復正常生活與國際交流的關鍵；而科學地認識新冠疫苗的原理及其注意事項，是我們正確地評價疫苗、使用疫苗並制定相關政策的關鍵。
來源：學習強國
編輯：李美琦
審核：李文靜
終審：於洪峰
王愛國