交感神經系統控制著各種生理過程，如血管張力、心臟輸出量、腺分泌和熱發生【1】。當環境變化時，交感神經通過控制這些生理過程來維持穩態，主要通過從局部軸突釋放各種神經遞質來調節終末器官以及細胞組織的活動【2】。由於靶細胞神經支配的複雜性以及新興的交感神經元群體的出現，交感神經和靶細胞之間的雙向交流的分子機制仍有待闡明。
交感神經系統通過釋放去甲腎上腺素來驅動棕色脂肪和米色脂肪產熱【3】。在這個過程中，轉錄因子Prdm16、內質網膜蛋白CLSTN3β和神經營養因子S100B參與其中，這意味著熱源性脂肪組織對於研究外周靶細胞和交感神經系統交流方面是一個再合適不過的模型。
之前的研究表明，先天免疫細胞，如抗炎巨噬細胞、嗜酸性粒細胞和II型先天淋巴細胞（ILC2s）可以調節脂肪產熱【4】。但獲得性免疫細胞在其中的作用還沒有完全闡明。
2020年2月20日，來自哈佛大學醫學院-丹娜法伯癌症研究院Bruce M. Spiegelman團隊（共同一作為胡博、金橙橙、曾行）在Nature雜誌在線發表文章 γδ T cells and adipocyte IL-17RC control fat innervation and thermogenesis ，研究報導了T細胞尤其是γδ T細胞經由IL-17受體C（IL-17RC）來調控交感神經支配。IL-17RC特異性在脂肪組織中的缺失，可以導致TGFβ1在脂肪細胞中的分泌減少，進而使局部交感神經支配受損，引起肥胖和其他產熱相關的代謝表現，該現象可以通過恢復TGFβ1表達挽救。除此之外，γδ T細胞和IL-17RC的缺陷也會損害其他組織如唾液腺的交感神經支配。該研究表明T細胞和各個器官的實質細胞互相協作共同調節交感神經支配。
研究人員利用多種小鼠模型Rag2-/-，Tcra-/-，muMT-/-和Tcrd-/-（分別對應T、B細胞缺失，αβ T細胞缺失，B細胞缺失，γδ T細胞缺失）來評估不同種類的淋巴細胞在適應性熱生成當中的作用。與野生型相比，Rag2-/-和Tcrd-/-小鼠表現出較差的耐寒性，而Tcra-/-和muMT-/- 小鼠耐寒性正常或輕微受損，且Tcrd-/-小鼠在寒冷實驗條件下表現出耗氧量減少和褐色脂肪組織中的脂肪含量增加。暗示γδ T細胞可以激活適應性熱發生，並且其缺失會導致褐色脂肪組織功能障礙。進一步研究人員發現冷暴露可以顯著增加褐色脂肪組織中的IL-17F，同時IL-17F-/-小鼠實驗也證明了IL-17F參與了適應性產熱過程。小鼠中IL-17F的受體IL-17RC在熱源性脂肪細胞中高表達，於是研究人員利用脂肪細胞特異性IL-17RC敲除（AdIl17rc-/-）小鼠、熱源性脂肪細胞特異性IL-17RC敲除（Ucp1-Cre AdIl17rcfl/fl）小鼠和IL-17RC敲除+Vg6 γδ T細胞過表達的轉基因小鼠重複上述實驗得到了相似的表型，進一步表明熱源性脂肪細胞中IL-17RC通路在γδ T細胞的適應性產熱過程中是必要的。
那麼其中適應性產熱受損的機制是什麼呢？研究人員發現在低溫下AdIl17rc-/-小鼠的耐寒能力降低耗氧量降低，但是注射β3-腎上腺素激動劑其耗氧量和野生型老鼠沒有區別，這表明AdIl17rc-/-小鼠的熱發生受損可能是由於β3-腎上腺素受體上遊信號缺陷引起的。在褐色脂肪組織裡，交感神經是腎上腺素的主要來源，通過對不同小鼠模型的酪氨酸羥基酶（TH）免疫染色，研究人員發現γδ T細胞和脂肪細胞IL-17RC信號通路共同促進適應性熱源性組織的交感神經支配。更進一步，研究人員藉助之前建立的Slc17a8 (Vglut3) -ires-cre小鼠系統（通過注射AAV-hM3Dq-mCherry來介導表達Vglut3的神經元中Cre的表達），檢測AdIl17rc-/-小鼠和Vg6 γδ T細胞過表達轉基因小鼠的褐色脂肪組織熱反應，發現IL-17RC敲除小鼠的熱反應下降，而γδ T細胞轉基因小鼠增強，且IL-17RC敲除小鼠的抗寒性可通過增強脂肪特異性的神經營養通路CLSTN3β–S100B挽救。以上一系列實驗結果表明IL-17RC可以激活熱源性脂肪的交感神經支配，其缺失則會導致這種神經支配的損壞，在其他組織如唾液腺中也表現依然如此。
那麼γδ T-IL-17RC通路到底是如何調控交感神經支配的？研究人員分析了野生型小鼠和IL-17RC敲除小鼠中褐色脂肪組織的蛋白組和轉錄組，與野生型小鼠相比，敲除小鼠中下調基因的信號通路富集在上皮-間質過渡和TGFβ信號通路中。同時，TGFβ1及其靶基因的表達量在敲除小鼠中也是降低的。IL-17F已知可以在內皮細胞中激活TGFβ1的表達，研究人員在脂肪細胞中也觀察到了此現象。以上結果共同說明IL-17F可以激活TGFβ1的表達，γδ T-IL17RC通路受損導致TGFβ1表達下調，並且該功能表現在多個組織如脂肪組織、唾液腺和肺組織中。下一步為了驗證TGFβ1在其中確實起作用，研究人員在IL-17RC敲除小鼠中過表達TGFβ1和在野生型小鼠中封閉或抑制TGFβ1表達，結果發現，小鼠的耐寒性分別提高和降低。此外，在唾液腺中，AAV誘導的TGFβ1表達也增加了TH的免疫染色情況。以上結果共同表明γδ T-IL17RC通路在激活交感神經支配中起著重要的作用，且該作用依賴於TGFβ1信號通路。
總的來說，研究人員發現了一種在多組織中存在的調節交感神經的免疫機制，尤其是在熱源性脂肪組織中，γδ T細胞和IL-17RC經由TGFβ1通路，共同調控交感神經支配和熱發生。該研究為肥胖症和多種代謝紊亂相關的疾病提供了潛在的治療策略。
文章共同一作金橙橙已經在賓夕法尼亞大學建立自己的實驗室 (Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania)。實驗室網站https://www.ccjinlab.com/ 。現招聘博士後，感興趣的可以將簡歷發送到chengcheng.jin@pennmedicine.upenn.edu
原文連結：
https://doi.org/10.1038/s41586-020-2028-z
參考文獻
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4. Villarroya, F., Cereijo, R., Villarroya, J., Gavaldà-Navarro, A. & Giralt, M. Toward an understanding of how immune cells control brown and beige adipobiology. Cell Metab. 27, 954–961 (2018).