青蒿素:造福世界的「中國神藥」

6月17日早上8點剛過，位於北京東直門南小街的中國中醫科學院再次成了輿論關注的焦點，諾貝爾生理或醫學獎得主、中國中醫科學院終身研究員屠呦呦和她的團隊在青蒿素研究方面再有新突破，彼時，距離屠呦呦獲得諾獎過去三年半。

2015年12月10日下午，瑞典斯德哥爾摩音樂廳，屠呦呦從瑞典國王卡爾十六世·古斯塔夫手中接過了諾貝爾獎證書和獎章。這是中國醫學界迄今為止獲得的最高獎項，也是中醫藥成果獲得的最高獎項。

6月17日，中國中醫科學院青蒿素研究中心科研人員在進行中藥實驗。

青蒿素，隨著2015年屠呦呦獲得諾貝爾獎而逐漸為人所知。在非洲一些國家，青蒿素被稱為「中國神藥」。據不完全統計，過去幾十年裡，青蒿素在全世界治療了兩億多人，挽救了幾百萬人的生命，特別是發展中國家5歲以下的幼兒。隨著青蒿素的廣泛應用，一段塵封的歷史也慢慢走進了大家的視野。

失敗是成功路上的風景

瘧疾，是熱帶、亞熱帶地區的常見疾病。古籍記載，南方惡性瘧疾被稱為「瘴氣」。漢武帝徵伐閩越，東漢八千漢軍南徵交趾，直至清朝乾隆派軍隊數度進擊緬甸，然「及至未戰，士卒死者十已七八」。而同樣的事情也發生在上世紀60年代美國入侵越南的戰爭中，甚至有人形容「瘧疾戰勝了美越雙方的軍隊」。

1967年5月23日，全國60多家科研單位、500多名科研人員開始了研發抗瘧新藥的「523」項目。屠呦呦與青蒿素因這個項目產生了一生的不解之緣。

多年後，屠呦呦還能準確地記得那個特殊的日子，「1969年1月21日，中醫研究院任命我為科研組長，參加『523』項目。」此時，屠呦呦過完38歲生日才22天。

屠呦呦加入「523」項目之前，國內其他科研機構已篩選了4萬多種抗瘧疾的化合物和中草藥，未能有令人滿意的發現。屠呦呦研究組在海南耗時3個月，從兩千多個方藥中篩出640個，又鎖定到一百多個樣本，最終入選的胡椒「雖對瘧原蟲抑制率達84%，但對瘧原蟲抑殺作用並不理想」。不甘心的屠呦呦又測試了胡椒的其他部位，先後提取了120多種提取物，然而每一次的結果都宣告失敗。

比屠呦呦早兩年加入「523」項目的李國橋，1969年同樣在抗瘧研究上遭遇了失敗。

李國橋，廣州中醫藥大學首席教授、國際抗瘧疾專家，是使用青蒿素治癒惡性瘧疾的第一人。1967年，「523」項目組成立之初，李國橋還在廣州中醫學院（廣州中醫藥大學前身）針灸教研室工作，他被點名組織一個針灸小組奔赴海南，加入並全程參與了該項目。

李國橋的治瘧針灸療法1964年曾在暴發瘧疾的惠陽地區療效甚好，然而在海南的臨床實踐中，李國橋卻遇到了挑戰：針灸的治瘧效果並不明顯，且不穩定。情急之下，他拿自己做起了實驗——注入間日瘧患者的血液。然而針灸實驗失敗了。「那是1969年，我做瘧疾研究的第五年。」7月的一個下午，在廣州中醫藥大學實驗樓的辦公室裡，李國橋和記者回憶起了這段往事，「實驗失敗後，我就轉攻中草藥了。」

第191次試驗

「青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之」，可治「久瘧」。這句如今被刻在惠州羅浮山葛洪洗藥池邊上的話，已是世人皆知，然而對於1971年時的屠呦呦，卻是「衣帶漸寬終不悔」之後的「驀然回首」。

在查閱大量文獻資料及古書，經歷190次的失敗後，1971年10月4日，屠呦呦團隊成功實現191號青蒿乙醚中性提取物樣品對瘧原蟲的抑制率達到100%，這是青蒿素發現史中最為關鍵的一步。這是一束光，照亮了「523」項目組，而這也成為屠呦呦日後連續獲得拉斯克醫學獎和諾貝爾獎的重要依據——第一個把青蒿素引入「523」項目組，第一個提取到對瘧原蟲抑制率100%的青蒿提取物。此後，雲南省藥物研究所、山東省中藥研究所等單位先後成功提取到了青蒿素。

推薦屠呦呦獲得拉斯克醫學獎的美國國家科學院院士路易斯·米勒曾公開表示，青蒿素的發現是一個接力棒式的過程：屠呦呦第一個發現了青蒿提取物有效；羅澤淵第一個從菊科黃花蒿裡頭拿到了抗瘧單體；李國橋第一個臨床驗證青蒿素有效。

1972年，李國橋在雲南梁河為一個患兒治療

此時，接力棒交到了李國橋的手中。

1974年10月，已經轉戰雲南第四年的李國橋在中緬邊境的耿馬縣搶救腦型瘧患者，時任「523」領導小組辦公室副主任張劍方前來檢查工作，同時也帶來了雲南省藥物研究所羅澤淵團隊提取的青蒿素。「我用這個藥觀察了三例非腦型瘧患者，心裡就有底了，非常有效，大大超過了當時的王牌藥氯喹。」提到第一次使用青蒿素救治患者，李國橋非常自豪地說。在此期間，他帶隊首次在臨床上用青蒿素成功治癒惡性瘧和腦型瘧。

李國橋在雲南的臨床實踐極大提振了「523」項目組的士氣，「既然這麼有效，1975年，國家就召開專業會議，擴大到13個省市大協作。到1978年，大量的臨床證明青蒿素治療瘧疾低毒高效，尤其對腦型瘧和抗氯喹瘧疾，1979年就通過了國家鑑定。」談及這段歷史，李國橋意氣風發。

圖為惠州羅浮山青蒿園種植的黃花蒿，青蒿素即從該植物中提取。新華社發

遲到的認可

2015年10月5日，屠呦呦獲得諾貝爾生理學或醫學獎。當晚正在廣州家中的李國橋聽聞消息，一點也沒意外，「青蒿素治瘧疾早就該獲諾貝爾獎了。」

和記者談及諾獎，李國橋有點激動，「從1979年起，青蒿素問世近20年，西方才承認，到2015年，才獲得諾貝爾獎，這遲到太久了……他們認為（青蒿素）效果很好，但不符合GMP（即藥品生產質量管理規範）。」

1980年李國橋和Keith教授

李國橋特別提到了1981年世衛組織在北京召開的瘧疾化療科學工作組第四次會議。在這次會議上，青蒿素引起了世界的關注。「我們做了好多準備，當時有靜脈注射劑，但是藥劑還不行，當時我們還沒有接觸西方標準嘛……他們要求我們把原料給美國，由美國生產製劑，再給我們來搞臨床，我們當時沒答應。」

不過，李國橋還是對屠呦呦獲頒諾獎表示肯定，「屠呦呦獲得諾貝爾獎，也同樣是對『523』項目組所有參與人員的褒獎。即便是遲到了幾十年，我們發現青蒿素並運用到瘧疾治療的努力最終還是獲得了認可，我都感到高興。」

此外，對於青蒿素的發現，李國橋表示其示範意義同樣重要，「中央領導人1958年曾批示，『中國醫藥學是個偉大的寶庫，應當努力挖掘，加以提高』。但是青蒿素的發現，讓我們證實中醫藥這個寶庫裡真正有寶貝，可以說在推動中醫藥現代化方面，青蒿素做了一個榜樣。」

2015年12月10日，在瑞典首都斯德哥爾摩，屠呦呦展示獲得的諾貝爾獎章。新華社發

青蒿素走向世界

1982年，李國橋與美國抗瘧專家基斯·阿諾德就在英國醫學雜誌《柳葉刀》上聯合發表論文《甲氟喹與青蒿素的抗瘧作用》，使青蒿素成了全球抗瘧專家的關注焦點。同時，這次跨國的學術合作，也促成了日後李國橋前往越南、柬埔寨等多個東南亞國家長達14年的抗瘧之旅。「再後來，就衝出亞洲了。」李國橋打趣說。2006年，李國橋團隊又去了瘧疾疫情嚴重的非洲島國葛摩，那年他們剛研製出來了新的青蒿素類複方Artequick。

2006年10月，李國橋在葛摩進行FEMSE的準備工作

李國橋帶醫療隊出國抗瘧，只是青蒿素走出國門的一個縮影。近年來，我國派專家醫療隊到非洲一些疫區開展臨床示範性治療，使得青蒿素的抗瘧功效被越來越多的當地人認可。經過中國青蒿素研究人員的不斷努力探索，青蒿素衍生物接連誕生：雙氫青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯等，瘧疾的治療變得更加簡潔高效。如今，青蒿素的使用已經從抗瘧擴大到抗血吸蟲病及其他寄生蟲疾病、抗腫瘤、免疫調節等多個領域。這一切都是青蒿素帶給全世界的福音。

2006年在柬埔寨嗊吥省巡視抗瘧志願者對瘧疾病人早診斷早治療

而就在記者赴中國中醫科學院採訪的當天，該院再傳喜訊——屠呦呦團隊成員、該院研究員廖福龍等專家撰寫的青蒿素等傳統中醫藥科研論著，有望首次納入即將再版的國際權威醫學教科書《牛津醫學教科書（第六版）》。中國科學家在青蒿素研究的國際舞臺上再次做出中國貢獻。

青蒿素研究中心科員人員在進行中藥實驗

人物專訪

兩次以身試瘧 只道一句「辛苦」而已

——專訪「523」項目親歷者、國際抗瘧專家李國橋

廣州中醫藥大學三元裡校區是一座老校區，走進校門，沿著林蔭道沒費多大工夫就找到了牆體斑駁的實驗樓，和李國橋的採訪就約在這裡。

一件白襯衫，一條深色的褲子，頭髮已經全白了，然而，和同齡的老人不一樣的是，83歲的李國橋從家裡走路十多分鐘與記者見面，身板挺直，聲音洪亮。

1969年，李國橋（中）在自體感染間日瘧瘧原蟲後，由組裡同事在他身上進行針灸實驗。（李國橋 供圖）

「那只是一張紙條，不算是遺書」

採訪前，記者對李國橋印象最深的就是在醫療條件落後的當時兩次以身試瘧疾。提到此事，李國橋大手一揮，「當時沒問題的，無非就是辛苦一點啦。」李國橋說，第一次主動感染的是間日瘧，隔天發熱，但不會致死，因為已經有多年的治療瘧疾的經驗，如果發現惡化，就會轉搶救。

1968年，李國橋（左1）在海南島黎村為患瘧疾的老鄉治療。

李國橋第二次感染瘧疾是1981年，這次主動感染的是惡性瘧，「這次是為了研究惡性瘧原蟲在人體內的發育規律，當時抗瘧臨床已經做了十幾年了，我從1971年就轉攻腦型惡性瘧救治研究，有經驗的，就是昏迷我都不怕。」李國橋說。

1981年8月14日，李國橋自體感染惡性瘧原蟲，證實了R熱和T熱的存在。

多年之後，李國橋一臉雲淡風輕，然而那卻是一次可能危及生命的實驗。李國橋在實驗前還是留下了一張「紙條」——這次實驗完全是自願的。萬一出現昏迷，不要用抗瘧藥治療。這是研究計劃的需要，請領導和家人不要責怪實驗的執行者。萬一真的發生不幸，到時只要在花圈上畫一個瘧原蟲，我就心滿意足了。

「有些報導說這是一封遺書，其實就是一張紙條啦。萬一我發病第一天就高燒昏迷了，如果馬上給我用抗瘧藥，那我這實驗不白做了嗎？所以寫張條子是讓領導和家人安心，同時也給我的主治醫生打氣，畢竟他的思想負擔比我重。」

病中的李國橋堅持記錄每2小時的瘧原蟲和體溫數據，驗證惡性瘧原蟲發育規律。如今，無論世界衛生組織編著的《瘧疾學》，還是英國牛津大學的醫學教學書，仍記錄著李國橋團隊研究的數據。

1969年李國橋第一次自體感染瘧原蟲後的病歷記錄。

20餘年間轉戰多國抗瘧

1990年前後，越南暴發瘧疾。「當時那邊腦型瘧很多，之前在《柳葉刀》上合發論文的美國專家基斯·阿諾德向越南方面推薦了我。」然而，當越南方面的醫院找來時，李國橋犯了難，當時中越邊境衝突剛結束，外事部門出於安全考慮建議他不要去。最後，李國橋說：「我說到底就是個醫生，有病人我就該去；而且我也希望見識更多的研究對象。」

1997-1998年，李國橋在越南春祿醫院研究基地觀察原蟲

說服了外事部門和家人，1992年，李國橋去了越南。這一去就是7年，「從1992年到1998年，每年都是4月份過去，春節前回來過年。」 在越南的臨床實踐中，李國橋根據當地情況，又結合523項目的科研成果，把青蒿素和哌喹結合起來，做成了第一個抗瘧藥物複方CV8，被越南列為國家一線抗瘧用藥。這7年間，越南從最初的一年死亡四五千人到最後每年只有幾百人發病，瘧疾基本得到了控制。

2003年，李國橋（左2）在柬埔寨實居省某衛生站查瘧原蟲。

在越南的抗瘧工作剛結束，李國橋馬上又奔赴柬埔寨，這一次，又是七八年，歸來時李國橋已是古稀之年。然而就在他步入70歲的2006年，李國橋和他的團隊又研製出了世界上首個療程短、成本低的青蒿素類複方抗瘧新藥Artequick。同年，帶著這個新藥，他和團隊再奔赴印度洋島國葛摩。有人甚至說：「哪裡瘧疾嚴重，哪裡就會有李國橋。」

2003年，李國橋（右2）在柬埔寨實居省基層衛生站調查瘧疾流行情況

如今，李國橋家中存放著四枚勳章，分別是葛摩聯盟總統獎章、柬埔寨王國政府 「莫尼沙拉潘」金質騎士級勳章、越南「友誼勳章」以及越南衛生部「為了人民健康」獎章，這是對李國橋22年抗瘧鬥爭最有力的詮釋。

2007年4月，李國橋獲越南衛生部頒發「為了人民健康」獎章。

2011年6月，李國橋再獲越南政府授予「友誼勳章」。

2006年6月20日李國橋獲柬埔寨政府頒發「莫尼沙拉潘」金質騎士級勳章

記者手記

歲月靜好 因有他們負重前行

1930年出生的屠呦呦今年89歲，已經從事抗瘧研究整整50年。

1936年出生的李國橋今年83歲，在抗瘧一線奔走了55年。

半個世紀過去，瘧疾在中國從大規模暴發到基本消失，是一大批抗瘧科研人員在一線以自己的血肉之軀為我們築起了一道安全「防火牆」：

為試驗青蒿素的療效，屠呦呦與兩位同事住院試藥觀察，那時，她的兩個孩子尚且年幼；長時間吸入乙醚，屠呦呦患上了中毒性肝炎；為研究治療瘧疾的方法，李國橋一次次讓同事在他身上試針，以致一度腿腳麻木，李國橋還兩次把瘧疾患者的血液注射到自己身上，只為了尋找更好的治瘧方法。

屠呦呦連續摘得拉斯克獎和諾貝爾獎，已是譽滿天下，然而她和她的團隊卻沒有停下科研的腳步；李國橋同樣每天還要步行去實驗室，親自查看科研情況，甚至記錄的每一個實驗數據都不厭其煩地重新計算……

他們的付出，比一個諾貝爾獎要大很多很多。

那麼，是什麼支撐著他們不計生死、不計名利把一生都獻給了抗瘧事業？李國橋的助手馮麗玲說，李國橋曾經見過很多因瘧疾而支離破碎的家庭，尤其早年在廣東，那些深受瘧疾之苦的都是自己的父老鄉親，「教授曾說他希望有生之年能看到全球消滅瘧疾。」

如今，瘧疾在中國已經得到了很好的控制。但是，抗瘧一線的科研人員仍舊奮鬥在路上：屠呦呦「青蒿素治療高變異性紅斑狼瘡」一期臨床試驗已經結束，至少長達七八年的二三期臨床試驗也即將開始；李國橋和他的團隊今年11月將再去非洲的奈及利亞和肯亞考察，為明年在這些地方開展全民服藥做準備，以期區域性地消滅瘧疾……

歲月靜好，是因為有他們負重前行。

採寫丨深圳特區報特派記者 劉琦瑋 申衛峰 吳向陽 焦子宇/文 鄭東升 耿超逸/圖

監製丨桂桐

編輯丨李璐