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nature Vol.516 No.7530，11 December 2014
Divergent reprogramming routes lead to alternative stem-cell states
不同重編程路線導致形成不同幹細胞狀態
http://www.nature.com/nature/journal/v516/n7530/full/nature14047.html
doi:10.1038/nature14047
細胞的多能性是指一個細胞具有的分化形成外胚層、中胚層和內胚層這三個胚層的能力。獲得多能幹細胞的途徑有兩種：獲取早期胚胎幹細胞，以及體細胞重編程。通過關鍵轉錄因子的強制表達，體細胞變為誘導性多能幹細胞（iPSC）。在小鼠體內，這些細胞可通過所有最嚴格的多能細胞發育分析，產生完全源自iPSC的胚胎和小鼠。然而，是否還有其他類型的多能細胞，以及重編程表型的範圍都還尚不清楚。本文中對不同於iPSC狀態傳統定義的重編程體細胞進行了特徵描述，探索了體細胞重編程的其他可能結果。文章證明，通過保持重編程因子較高的表達水平，小鼠胚胎成纖維細胞經過獨特的表觀遺傳修飾，能形成另一種穩定的Nanog陽性多能狀態，這說明細胞多能性可包含多個獨特的細胞狀態。
Genome-wide characterization of the routes to pluripotency
多能性特徵的全基因組分析
http://www.nature.com/nature/journal/v516/n7530/full/nature14046.html
doi:10.1038/nature14046
體細胞重編程到多能性狀態的過程不斷挑戰著我們對於細胞特異性所提出的各種假說。多年來，儘管有很多實驗成果，但還是缺乏對重編程過程中各種分子特徵的完整認知。為了彌補這個知識缺口，我們分析了大量轉錄組、表觀組和蛋白質組數據，來描述從老鼠胚胎成纖維細胞重編程到誘導性多能幹細胞的分子途徑。綜合分析發現，細胞轉型可通過不同基因的表達和表觀標記實現，並且在分支點朝著依賴重編程導入基因和非依賴兩個方向形成了不同的穩定多能狀態。轉錄表達因子的大量表達導致了早期的轉錄伴隨有三甲基化組氨酸（H3K27me3）的不斷減少，這代表了一種普遍的染色體開放狀態。而重編程導入基因的持續大量表達導致了H3K27me3的重新生成，並使細胞進入一種穩定的多能狀態，與胚胎幹細胞（embryonic stem cell, ESC）的細胞命運類似。然而，降低重編程導入基因的水平到一個中間值則會產生ESC式的染色體結構和DNA甲基化標記。研究結果提供了一套對於重編程路線分子機制的全面描述，這些數據通過Projuect Grandiose portal 網站http://www.stemformatics.org獲得。
H2D+ observations give an age of at least one million years for a cloud core forming Sun-like stars
H2D+觀察顯示類日恆星雲核形成過程至少已有100萬年
http://www.nature.com/nature/journal/v516/n7530/full/nature13924.html
doi:10.1038/nature13924
緻密星際雲核是恆星與行星形成的基礎，它們的年齡是研究恆星形成過程的重要參數，但測量起來卻十分困難。有些模型預測它們會迅速坍縮，而另外一些模型則認為它們可以穩定存在超過百萬年。有一種方法可能可以測量它們的壽命，那就是通過雲層收縮時雲中物質發生的化學變化，具體來講就是測量氫分子的兩種自旋異構體（正氫與仲氫）之比。因為這一比值是隨著時間推移而單調減小的，因此測量這一比值就能知道雲核的壽命。科學家之前在緻密雲核L183上使用了這種方法，測量了N2H+中氘的比例，通過這一「化學鍾」推知該雲核正在迅速收縮（時間尺度低於70萬年）。在天文觀測的所有分子中，氘代三氫陽離子的自旋異構體正H2D+與仲H2D+與氫分子H2的化學聯繫最為直接，它們的濃度比對長壽命雲核的年齡更為敏感。在此之前，科學家從未測得這一比例，因為仲H2D+很難被觀測到。但最近，由於實驗室中實現了對其躍遷頻率的精確測量和儀器技術的進展，對仲H2D+的轉動基態譜線觀測成為可能。科學家對IRAS 16293-2422 A/B所在的緻密雲核的正H2D+和仲H2D+發射和吸收作了觀測，IRAS 16293-2422 A/B是一群處在形成初期的類日恆星，年齡低於10萬年。利用正/仲比與化學模型，科學家發現這一緻密雲核中的化學過程已經進行了至少100萬年。這一結果與之前用N2H+得出的結果不一致，是因為N2H+的化學鍾結束得比H2D+鍾早，但兩方面的結果都表明該緻密雲核的年齡至少有了100萬年，而非10萬年。
Proton transport through one-atom-thick crystals
單原子厚度晶體的質子輸運
http://www.nature.com/nature/journal/v516/n7530/full/nature14015.html
doi:10.1038/nature14015
科學家越來越多地開始把石墨烯當作試驗新的分離技術的平臺，這是因為石墨烯作為最薄的薄膜，如果在上面打出原子精度的孔洞，就可以有選擇性地快速實現氣體、液體、離子或其他物質的篩選過濾。然而，完好無損的單層石墨烯在平常條件下是不能讓任何原子或分子通過的，哪怕是最小的氫原子，都需要幾十億年才能通過它緻密的電子云層。因此，只有被加速而帶有動能的原子才有可能通過石墨烯以及其他單原子厚度的晶體。科學家通過輸運和質譜測量發現，在溫和的外界條件下，熱質子可以輕易通過單層石墨烯和六方氮化硼（hBN），而無法穿透如單層二硫化鉬、雙層石墨烯、多層hBN這些更厚的晶體。質子的大小介於電子（可以輕易穿過單層原子的勢壘）和原子之間，然而測量到的輸運速率卻比想像中的高很多，這使我們不得不重新審視輸運過程的細節。科學家發現，在室溫下單層hBN對質子的導電性最強，質子流的電阻率約為10 Ωcm2，活化能也很低，約為0.3 eV。而在溫度升高時，石墨烯的性能則超過了hBN，在溫度超過250攝氏度時石墨烯的電阻率降到10^-3 Ωcm2。而如果在石墨烯和hBN薄膜上加入有催化性的金屬納米顆粒，質子輸運性質還會進一步加強。這樣有選擇性的高質子導電性和穩定性，使單層晶體成為氫工業技術中很有前景的新材料。
Formation and properties of ice XVI obtained by emptying a type sII clathrate hydrate
通過清空籠型水合物得到的冰XVI及其性質
http://www.nature.com/nature/journal/v516/n7530/full/nature14014.html
doi:10.1038/nature14014
氣體水合物是一種看起來像冰的固體，其微觀結構是在以氫鍵相連的水分子構成的晶體「籠子」中間包裹著一個氣體分子或原子。這種物質通常自然存在於深海底和永久凍土中，可以在天然氣管道中形成甚至堵塞管道，在整個地球上甚至地球以外都普遍地存在。人們通常認為，外面的晶體空「籠」是不能通過實驗獲得的，因為只有裡面填充了客體分子或原子後才能幫助整個系統獲得穩定。然而，有人提出，如果客體原子足夠小，就可以被移除而留下亞穩態的空「籠」，並且已經有人製備出了沒有填充物的矽和鍺空「籠」。最近科學家表明，這種方法也可用來製備由水構成的空「籠」。科學家對sII結構的氖原子水合物進行了持續五天的真空抽氣，除去了所有的氖原子，並測量了空「籠」的晶體結構、熱膨脹性質和亞穩態極限。這是在實驗上發現的冰的第17種相，根據現有的命名法命名為冰XVI，其密度為0.81 g/cm3（這是所有水的晶體相中密度最低的），在低溫負壓下應該是一種穩定的相。科學家發現，這種空的水合結構在55 K溫度以下的熱膨脹係數是負的，在低溫下機械穩定性比填充以後更好，晶格常數也更大。這些觀察結果證明了籠狀水合物中主-客體的相互作用和動力學影響是很重要的，對這類空籠狀晶體的表徵有助於我們了解這類獨特材料的結構、性質和表現。
Isotopic constraints on marine and terrestrial N2O emissions during the last deglaciation
同位素測定末次冰消期海洋與陸地的N2O排放
http://www.nature.com/nature/journal/v516/n7530/full/nature13971.html
doi:10.1038/nature13971
一氧化二氮（N2O）是一種重要的溫室氣體，並且會消耗臭氧，其來源既包括人類排放，也有自然界海洋和陸地的排放。歷史中，陸源N2O的濃度隨著冰期-間冰期循環在千年尺度發生劇烈波動。然而，陸源、海源N2O在不同環境條件下發生的改變卻尚不清楚。陸源、海源N2O不同的同位素組成有助於解釋其在不同氣候條件下的相對變化。本文從南極洲泰勒冰川（Taylor Glacier）中的冰芯氣泡中取樣，分析出末次冰消期間的N2O濃度和同位素數據。根據數據和N2O循環的箱式模型，我們發現從冰期末期到間冰期之間，N2O排放總量上升了30%，而海洋、陸地對此貢獻相當，且在末次冰消期基本保持相同的變化趨勢，儘管在此之前陸源與海源排放並無任何聯繫。然而，我們發現陸源排放主要呈現百年尺度變化，這與最先進的全球植被和地表作用動態模型相符合，表明在末次冰消期間的排放變化主要受地表溫度和降水類型的影響。該結果有助於我們理解自然界中的N2O排放來源，並提供證據支持，在人為導致的變暖環境下，自然界N2O排放量將有所增加。
Cell differentiation and germ–soma separation in Ediacaran animal embryo-like fossils
埃迪卡拉動物胚胎化石的細胞分化和生殖-體細胞分離
http://www.nature.com/nature/journal/v516/n7530/full/nature13766.html
doi:10.1038/nature13766
陡山沱組埃迪卡拉紀（約6億年前）的磷灰石中產出了有著palintomic分裂方式（譯者註：指細胞分裂過程中，隨著分裂進行生物體並不長大，而子細胞的數量越來越多、體積卻越來越小）的類球形微體化石。這些化石一度被解釋為各種不同的生物，如硫氧化細菌、單細胞原生生物、中生粘菌蟲狀的holozoan（譯者註：後生動物與領鞭毛蟲類的共同祖先）、與團藻較近的綠藻，以及早期後生動物或兩側對稱動物的囊胚等。然而，它們完整的生活史卻並不為人所知，它們是否具有細胞分化的個體發育階段也不甚明了，使得檢驗這些彼此不同的系統發育假說顯得十分困難。陡山沱組的黑色矽質磷塊巖過去一直被人們忽視，本文對其中新發現的球形化石進行了描述。這些化石代表了前人發表的囊胚狀化石的後期發育階段，顯示出細胞分化、生殖-體細胞分離，以及細胞程序性死亡的過程。它們複雜的多細胞組成與它們和細菌、單細胞原生生物或中生粘菌蟲狀holozoan在系統發育上具有親緣關係的說法存在矛盾。已知證據還表明，陡山沱組化石不太可能是冠群(crown group)動物或團藻狀綠藻（volvocine green algae）。結論認為，這些化石與包括幹群(stem-group)動物和藻類的已具有細胞分化的多細胞真核生物關係密切，但還需要更多的數據來進一步確定陡山沱組化石確切的系統發育位置。
Dietary modulation of the microbiome affects autoinflammatory disease
飲食調節通過微生物影響自身炎症性疾病
http://www.nature.com/nature/journal/v516/n7530/full/nature13788.html
doi:10.1038/nature13788
過去的三十年間，慢性炎症性疾病的發病率顯著上升，這很大程度上可能歸咎於現代飲食結構的改變。但是，飲食結構如何調節炎症性疾病尚無定論。Pstpip2cmo小鼠在Pombe Cdc15的同源家族蛋白PSTPIP2中表達了純合子亮氨酸98脯氨酸(Leu98Pro)的錯義突變，並自發了骨髓炎。該模型模擬了人的慢性復發性多發性骨髓炎（recurrent multifocal osteomyelitis）。近期的報導闡述了白介素-1β(IL-1β) 在骨髓炎中的重要作用，但是敲除Pstpip2cmo小鼠的炎症體組件半胱天冬酶-1（caspase-1）和NLRP3並沒能讓小鼠從炎症性骨病中恢復健康。因此，Pstpip2cmo小鼠分泌IL-1β的上遊控制機制還有待確認。此外，環境因素是否會導致IL-1β相關的炎症性骨侵蝕，我們也不得而知。我們的研究顯示，患病的Pstpip2cmo小鼠腸內的微生物環境以普氏菌屬（Prevotella）的自然生長為主要特徵。特別地，高脂-高膽固醇飲食的Pstpip2cmo小鼠維持了正常的體重，卻有效地預防了炎症性骨病和骨侵蝕的發生。對骨髓炎（osteomyelitis）的食源性保護伴隨著腸內普氏菌屬和中性粒細胞中IL-1β前體表達水平的顯著降低。此外，抗生素治療後的Pstpip2cmo小鼠，以及無菌飼養的野生型小鼠，體內IL-1β前體的表達水平也都有所下降。研究進一步論證了同時敲除半胱天冬酶 1 和 8 是預防IL-1β相關炎症性骨病的前提；然而，僅僅敲除其中一個半胱天冬酶，或彈性蛋白酶及嗜中性粒細胞蛋白酶3都不能預防炎症性疾病。總的來說，本研究揭示了在Pstpip2cmo小鼠中，與飲食相關的腸內微生物改變是調節炎性體介導和半胱天冬酶8介導的IL-1β成熟和骨髓炎的重要因素。
Structural and mechanistic insights into the bacterial amyloid secretion channel CsgG
細菌澱粉樣蛋白分泌通道CsgG的結構與機理分析
http://www.nature.com/nature/journal/v516/n7530/full/nature13768.html
doi:10.1038/nature13768
庫利（Curli）是功能性的澱粉樣纖維（amyloid fibres），構成了由擬桿菌 (Bacteroidetes) 和變形菌 (Proteobacteria) （主要是α 和γ 類型）形成的薄膜狀生物膜（pellicle biofilms）細胞外基質中的主要蛋白組份。在菌血症 (bacteraemia) 發病時，Curli對於致病菌的存活大有裨益，並且會誘導劇烈的促炎症反應（pro-inflammatory response）。Curli的形成需要一個由外膜脂蛋白CsgG和兩個可溶性附屬蛋白CsgE和CsgF組成的精緻的蛋白質分泌機器。本文報導了大腸桿菌 (Escherichia coli) CsgG蛋白的X光衍射結構，包括沒有結合脂類的可溶性蛋白構象和天然的膜蛋白構象。CsgG 形成了一個低聚的運輸複合體，由9個反密碼子類結合域單元 (anticodon-binding-domain-like units ) 組成，會產生一個36條的β摺疊桶（β-barrel），可在細胞外周質中跨膜，並與一個籠子似的隔間相連。它的跨膜域和周質域被一個0.9 nm的壓縮通道所分隔，這個通道由三個同心堆積的苯丙氨酸、精氨酸和酪氨酸環構成，該環狀結構可以引導延展的多肽底物穿過分泌通道孔。特異性因子CsgE可形成一個納米級的銜接子（adaptor），與分泌通道結合併將其關閉，並產生一個24 000Å3的前壓縮室（ pre-constriction chamber）。本文的結構、功能和電生理分析說明，CsgG是一個無門、無選擇性的蛋白分泌通道，可能採用了一種以擴散為基礎的熵驅動運輸機制。
Loss of signalling via Gα13 in germinal centre B-cell-derived lymphoma
生發中心B細胞淋巴瘤中Gα13導致信號缺失
http://www.nature.com/nature/journal/v516/n7530/full/nature13765.html
doi:10.1038/nature13765
生發中心B細胞樣瀰漫性大B細胞淋巴瘤（Germinal centre B-cell-like diffuse large B-cell lymphoma, GCB-DLBCL）是一種常見的惡性腫瘤，但其解除的信號通路與導致其擴散全身的因子仍然定義不清。小鼠實驗表明，鞘氨醇-1-磷酸受體-2（S1PR2）——一種Gα12和Gα13偶聯受體，能促進對生發中心B細胞的生長調節和局部約束。近期對GCB-DLBCL的深度測序研究揭示了這種癌症中在很多基因上存在突變，其中包括GNA13 (編碼Gα13) 和S1PR2。本文通過體外和體內測定法表明，在S1PR2中發生的GCB-DLBCL相關突變頻繁破壞了該受體的Akt途徑和遷移抑制功能。Gα13缺陷型的小鼠生發中心B細胞和人GCB-DLBCL細胞在對S1P的響應中不能抑制Akt的磷酸化和遷移，並且Gα13缺陷小鼠產生了生發中心B細胞來源的淋巴瘤。生發中心B細胞，與大多數淋巴細胞不同，被緊緊地限定在淋巴器官並且不會進行再循環。值得注意的是，Gα13的缺失導致生發中心B細胞擴散到淋巴和血液，而不是S1PR2。GCB-DLBCL細胞系常攜帶有的突變的Gα13效應因子ARHGEF1，Arhgef1的缺乏也導致了生發中心B細胞的擴散。Gα13-不完全的擬表型和S1PR2缺乏讓我們發現了P2RY8，一種在GCB-DLBCL和另一個生發中心B細胞來源的惡性腫瘤——伯基特淋巴瘤中發生突變的孤兒受體，其也通過Gα13抑制生發中心B細胞的生長並促進對其約束。這些發現確定了一個Gα13依賴的信號通路，其在生發中心B細胞衍生的淋巴瘤中頻繁被幹擾，但對生發中心B細胞具有抑制生長和傳播阻斷的雙重作用。
Programmable RNA recognition and cleavage by CRISPR/Cas9
通過CRISPR/Cas9進行可編程的RNA識別與切割
http://www.nature.com/nature/journal/v516/n7530/full/nature13769.html
doi:10.1038/nature13769
與CRISRP關聯的蛋白Cas9是一種RNA導向的DNA核酸內切酶，利用RNA-DNA的互補性進行序列特異性雙鏈DNA剪切位點的定位。在其天然環境下，Cas9作用於固定的DNA底物，因為結合和催化作用需要識別一段短的DNA序列，稱為前間區序列領近基序（protospacer adjacent motif, PAM），位於雙鏈DNA上20個核苷酸長度剪切位點的旁邊和對側。現已證明，Cas9這一工具適用在大部分原核細胞與真核細胞的基因組工程和基因調控中，但依然不可用於定位RNA。本文發現，當PAM以一個單獨的DNA寡核苷酸反式形式出現時，與Cas9相關的嚮導RNA序列匹配的單鏈RNA靶點可與Cas9緊密結合。而且，PAM遞呈寡核苷酸（PAM-presenting oligonucleotides, PAMmers）刺激單鏈RNA特定位點的內切核苷酸進行剪切，類似於PAM介導的刺激Cas9催化DNA剪切。採用特殊設計的PAMmers，Cas9直接作用於RNA點，對其進行連接或切除，且不會與對應的DNA序列混淆。本文還證明，該方法可使特異性內源性信使RNA從細胞中分離出來。該結果揭示了利用Cas9進行底物識別與PAM結合之間的本質關係，並強調無需進行標記就可使用Cas9進行可編程的轉錄物識別。
Tyrosine phosphorylation of histone H2A by CK2 regulates transcriptional elongation
CK2導致的組蛋白H2A酪氨酸磷酸化調節轉錄延伸
http://www.nature.com/nature/journal/v516/n7530/full/nature13736.html
doi:10.1038/nature13736
翻譯後組蛋白修飾在調節轉錄、細胞周期、DNA複製和DNA損傷修復中具有關鍵作用。新發現的組蛋白修飾在轉錄調控起始、延伸或終止中起關鍵作用，尤其令人感興趣。本文報導了對轉錄延伸一個新層面的調節機制，並且其從酵母到哺乳動物中都有保留。這種調節是基於在組蛋白H2A中一個高度保守的酪氨酸——酪氨酸57殘基的磷酸化，由酪蛋白激酶2（CK2）酪氨酸激酶活性介導。酵母和哺乳動物細胞組蛋白H2A酪氨酸57的突變或抑制CK2的活性會損害轉錄延伸。全基因組結合分析表明，CK2的催化亞基CK2α能與RNA聚合酶II轉錄的編碼基因跨越結合，並能激活轉錄增強子。酪氨酸57的突變會導致H2B以及與轉錄活性有關的兩種組蛋白標記物H3K4me3和H3K79me3單泛素化的的缺損。從原理上講，抑制CK2和H2A（Y57F）突變都能增強Spt-Ada-Gcn5乙醯轉移酶（SAGA）複合物的H2B去泛素化活性，說明此磷酸化在轉錄過程中協調SAGA複合物活性起到了關鍵作用。這些結果識別出一個基於H2A球狀結構域的CK2依賴性酪氨酸磷酸化的調控轉錄延伸的新組件。
Regulation of RNA polymerase II activation by histone acetylation in single living cells
單個活細胞中組蛋白的乙醯化會調控RNA聚合酶II的激活
http://www.nature.com/nature/journal/v516/n7530/full/nature13714.html
doi:10.1038/nature13714
在真核細胞中，組蛋白的翻譯後修飾對於基因的表達調控具有重要作用。從早期的研究工作開始，人們已經將各種各樣的胺基酸殘基特異性修飾與RNA聚合酶II (RNAP2)活性聯繫了起來，但這些修飾性的標記究竟是轉錄的活性調控因子還是被動產生的副產物仍待解決。其主要原因是，傳統的研究主要依賴採用固定細胞群體的研究方法，意味著時間解析度最高只能達到分鐘級，故而相關的因素並不能精確反映相同時間同一個細胞內的實際變化情況。因此，就需要其他補充方法來探索高時間解析度下，單個活細胞中組蛋白修飾與RNAP2的動態相互作用。本文利用螢光顯微鏡，開發了一種在單個活細胞中追蹤胺基酸殘基特異性組蛋白修飾和RNAP2磷酸化的系統，該系統將時間解析度提升到了幾十秒的級別。通過這種單細胞分析方法發現，在一個基因位點，組蛋白3 (Histone H3) 第27位的賴氨酸殘基（histone H3 lysine-27）乙醯化會將下遊的轉錄動力改變達50%左右，並且影響兩個時間上獨立的事件。首先是乙醯化加強了轉錄激活子搜索的動力狀態，之後乙醯化又加速了RNAP2由起始到延長的轉換。後者可以通過染色質免疫共沉澱偶聯測序的方法在全基因組水平檢測到。本文認為這種調控作用會導致強大的潛在可調轉錄反應。
（來自nature.com。翻譯：張文韜、王文佳、丁家琦、黃安娜、江左其杲、楊倩、高永利、王尚念、鄧哲民；審校：程孫雪子）
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