中信湘雅罕見病接診量前十排行榜
紅網時刻2月28日訊（記者 易徵洋）2月28日，是國際罕見病日。什麼是罕見病？他們究竟有多罕見？是否能夠健康生育？這天，作為我國生殖遺傳醫學領域的翹楚，中信湘雅生殖與遺傳專科醫院舉行系列科普活動，其中公布了醫院歷年來罕見病接診量前十排行榜，地中海貧血、假肥大型進行性肌營養不良症（DMD）、成人多囊腎（ADPKD）佔據前三名。
中信湘雅生殖與遺傳專科醫院院長林戈教授介紹，目前醫院已可通過胚胎植入前遺傳學診斷/篩查（PGD/PGS）技術幫助罕見病患者實現健康生育，其中包括179種罕見病（189個基因）的PGD技術平臺，截至2017年4月，已應用PGD/PGS誕生2380個健康嬰兒，在全國處於領先地位。
「罕見病」群體呼籲社會關注
罕見病又稱「孤兒病」， 根據世界衛生組織的定義，是指患病率低於0.65‰-1‰的一類疾病，一般為慢性、嚴重性疾病，多為遺傳性，常危及生命。目前，國際確認的罕見病近7000種。中國有大約1000萬名罕見病患者，多數罕見病患者對自己的疾病了解不多，國內研究罕見疾病的機構、專家少，且醫保目錄、現行的醫療保障制度沒有涵蓋罕見病的治療和用藥，相關的藥品研發起步晚，進口藥品費用昂貴，部分患者需要終生用藥，巨大的治療費用也給患者家庭帶來了沉重的經濟負擔。例如，罕見病中的重型β-地中海貧血患兒，如果不接受常規輸血、鐵螯合治療或造血幹細胞移植，通常會在5歲以下死亡，平均壽命約為30歲。
為幫助更多罕見病患者認識疾病，提高防治常識，28日罕見病當天，一批特殊的客人來到中信湘雅生殖與遺傳專科醫院，向遺傳諮詢患者義務宣教。他們均是罕見病「資深」病友，他們的到來，一方面希望呼籲社會各界加大對罕見病群體的關注與援助，另一方面也希望能為正在這裡治療的罕見病患者加油鼓氣、交流經驗。
中信湘雅醫院院長林戈介紹，罕見病暫時不能根治，最好的預防辦法是防止患兒的出生，可通過產前診斷和植入前遺傳學診斷/篩查（PGD/PGS）達到生育健康孩子的目的。為幫助他們實現這一願望，醫院擬啟動一項新的援助項目，即向100名PGD患者提供指定助孕藥品援助，目前項目適應人群、申報條件、流程等正在制定，近期即將公布。這是醫院繼為單基因病PGD助孕患者減免2500元費用項目之後，再次推出的又一有力援助舉措。
179種罕見病已能實現健康生育
林戈介紹，醫院遺傳中心一直致力於對遺傳性疾病研究，2017年為15000餘名患者提供遺傳諮詢服務，是目前國內最大的細胞和分子遺傳學診斷中心之一，也是我國基因診斷數量和種類最多的中心之一。截至目前，中心已建立212種罕見病（單基因病）的基因檢測技術，其中179種罕見病（189個基因）已能在醫院通過PGD技術實現健康生育。通過孕前基因篩查和PGD技術可有效預防罕見病遺傳至下一代，也讓已經罹患罕見病的患者有了可以生育健康寶寶的可能。
2017年醫院試管嬰兒治療周期超過4.3萬例，平均妊娠率達62.4%，醫院已累計助孕出生健康嬰兒超過12萬個，到2017年4月，已應用PGD/PGS技術，誕生了2380個健康嬰兒，目前還有1200多例正在妊娠中。幫助眾多罕見病家庭實現了健康生育。以假肥大型進行性肌營養不良症（DMD）為例，截至2016年底，已有20個DMD家系在醫院通過胚胎植入前遺傳學診斷輔助治療技術生育了健康的孩子。
DMD為X-連鎖隱性遺傳病，發病率為1/3500，DMD患者起病隱匿，出現明顯症狀年齡為2～5歲。首發症狀為雙下肢肌無力，若不治療幹預，DMD患者通常在12歲前失去行走能力，最終因心肺功能衰竭在20～30歲死亡。
武漢的李女士是一名DMD患兒的媽媽。2015年初，她來中信湘雅醫院就診，基因診斷結果提示其DMD致病基因（NM_004006.2）第3-7號外顯子雜合缺失，患兒DMD致病基因第3-7號外顯子缺失。隨後，李女士申請在醫院進行DMD-PGD助孕，完成前期的PGD預實驗和術前檢查後，於2015年6月進入PGD周期，活檢4枚囊胚；進行DMD缺失突變檢測和連鎖分析，2枚為攜帶者，2枚為正常。正常胚胎繼續送檢PGS（胚胎植入前遺傳學篩查），核型均正常。2016年3月，李女士移植一枚正常胚胎，產前診斷提示正常，2016年12月分娩一健康女嬰。
植入前遺傳學診斷幫助該家系預防了患兒的出生，避免了孕婦因患病胎兒而行流產的風險，阻斷了DMD致病突變在該家系的傳遞，幫助患者家庭生育了健康的小孩，達到了優生優育的目的。
湖南及周邊地區罕見病排行榜出爐
醫院遺傳中心主任譚躍球教授介紹，為更加直觀的展示罕見病科普常識，醫院以近年來遺傳諮詢門診近28000例罕見病接診病例數量為基礎，組織多名專家整理出了湖南及周邊地區常見罕見病排名，並首次向社會公布。
根據醫院發布的榜單，地中海貧血、假肥大型進行性肌營養不良症（Duchenne muscular dystrophy, DMD）、成人多囊腎、甲型血友病、脊肌萎縮症、腎上腺皮質增生症、遺傳性耳聾、白化病、肝豆狀核變性、結節性硬化症佔據榜單前十名。這些疾病有哪些特徵？是如何遺傳的？醫院也做出了詳細說明。
第一名：地中海貧血
接診數據：α-地貧10894例、β-地貧6170例
發病特點：地中海貧血遍布全球100多個國家和地區，尤以地中海沿岸國家、中東，北非和東南亞各國多見。中國人群α-地貧、β-地貧、α+β地貧總體發病率分別為是7.88%，2.21%和0.48%。我國南方發病率較高，其中以廣東、廣西、海南、四川等多見。α-地貧重症患者將在宮內死亡，並危及母親性命。重型β-地貧孩子如果不接受常規輸血、鐵螯合治療或造血幹細胞移植，通常會在5歲以下死亡。
致病原因：地中海貧血的特點是由於珠蛋白基因缺陷致使血紅蛋白中一種或一種以上珠蛋白鏈結構異常或合成速率異常造成肽鏈不平衡，含有這種異常血紅蛋白的紅細胞變形性降低，壽命縮短，可以提前被人體的肝脾等破壞，導致貧血甚至發育等異常。
典型表現：重型出生數日即出現貧血、肝脾腫大進行性加重，黃疸，並有發育不良，其特殊表現有：頭大、眼距增寬、馬鞍鼻、前額突出、兩頰突出，其典型的表現是臀狀頭，長骨可骨折。骨骼改變是骨髓造血功能亢進、骨髓腔變寬、皮質變薄所致。少數患者在肋骨及脊椎之間發生胸腔腫塊，亦可見膽石症、下肢潰瘍。中間型患者輕度至中度貧血，大多可存活至成年。輕型為輕度貧血或無症狀，一般在調查家族史時發現。
第二名：假肥大型進行性肌營養不良症（DMD）
接診數據：1901例
發病特點：假肥大型進行性肌營養不良症（Duchenne muscular dystrophy, DMD, OMIM 310200）和輕型Becker肌營養不良（Becker muscular dystrophy, BMD, OMIM 300376）是最為常見的遺傳性肌病，絕大部分是男孩患病，女性患者較少，症狀也較男性患者為輕。該病以緩慢進行性加重的對稱性肌無力和肌萎縮為特點，可伴有靜止性認知障礙和心肌損害，發病率(活產男嬰)約為1/3500。
致病原因：DMD/BMD為X-連鎖隱性遺傳病，致病基因為Dystrophy基因，該基因是目前人類發現的最大的基因，具有突變頻率高且突變形式多樣的特點，約1/ 3 突變為新生突變。突變類型中基因缺失佔55%～65% ,重複佔5%～10% ,點突變佔25%左右,其他微小缺失和微小重複佔8%左右。
典型表現：
1、運動發育較正常兒童晚，如學會走路晚、步態蹣跚、不能跑步、常無故摔倒。在3～5歲時症狀逐漸明顯，因骨盆帶肌力弱，不能跳躍、奔跑，上樓費力，行走姿勢異常，腰椎過度前突，骨盆向兩側擺動，呈典型的「鴨步」；病程早期有雙下肢腓腸肌假性肥大（脂肪和結締組織浸潤肌肉的結果。）；由於腹直肌和髂腰肌無力，患者由仰臥位起立時，先翻身轉為俯臥位，然後伸直雙臂用雙手支撐床面，雙腿亦伸直，逐漸用雙手扶住膝部，依次向上攀附大腿部，直到立起，這一動作是DMD的特有表現，稱為Gower徵；萎縮無力肌肉開始主要是大腿和骨盆帶肌，逐漸發展至小腿肌、上肢近端、上肢遠端肌肉，最後呼吸肌麻痺。腓腸肌肥大常非常顯著，其他可出現舌肌、三角肌、臀肌等肌肉肥大。
DMD常伴有心肌損害，累及心室、心房、傳導系統。晚期出現心臟擴大、心力衰竭，約10%患者可因心功能不全死亡。此外可出現關節攣縮、足下垂、脊柱側彎等。多數在12歲左右不能行走，20歲左右因呼吸肌無力、呼吸道感染，引起呼吸肌衰竭死亡。
BMD臨床表現與DMD類似，但發病年齡較晚，約為5～15歲，病情較輕，進展速度較慢，12歲以後仍能行走，存活時間較長，部分可接近正常壽命。
第三名：成人多囊腎（ADPKD）
接診數據：847例
發病特點：常染色體顯性遺傳性多囊腎疾病（Autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD），即成人型多囊腎，是以雙側腎臟發生多個囊腫且進行性增大，腎臟結構和功能發生障礙最終導致腎功能衰竭為特徵的一組單基因遺傳疾病，是人類最常見的常染色體顯性遺傳病，人群發病率為1/1000。可累及多個系統，如消化系統、心腦血管系統、中樞神經系統、生殖系統、形成肝囊腫、脾囊腫、顱內動脈瘤、心臟瓣膜異常等，此病具有遲發顯性，常在成年後發病，但最新研究表明胎兒時期也可發病。
致病原因：已知有PKD1、PKD2、PKD3基因突變可導致ADPKD，85%～90% ADPKD是因PKD1基因突變所致，約10%～15%是由PKD2的突變所致，PKD3基因目前尚未定位。PKD1基因定位於16號染色體，由46個外顯子組成，編碼產物是由4302個胺基酸殘基構成的一種糖蛋白，稱為多囊蛋白1（PC1）。PKD2基因定位於4號染色體，由15個外顯子組成，編碼產物是968個胺基酸殘基的多囊蛋白2（PC2）。目前對ADPKD的分子生物學研究證明，多囊蛋白1（PC1）和多囊蛋白2（PC2）在維持細胞內Ca2+的正常濃度中起著重要作用。當PKD1基因或PKD2基因發生突變時，可引起囊泡上皮細胞增殖和囊腫形成等病理改變。
典型表現：常染色體顯性遺傳性多囊腎病是系統性疾病，多數於30~50歲之間發病，偶可發生於幼年或老年。主要臨床表現為腹痛、腎功能損害，若伴髮結石或尿路感染，可出現血尿、膿尿、發熱、腎區叩擊疼痛等症狀。1/3患者有肝囊腫，但無肝功能變化。50%~70%患者有高血壓，輕到中度的蛋白尿，約有半數患者出現慢性腎功能不全。併發症包括尿毒症、高血壓、心臟二尖瓣脫垂、腹壁疝、胰脾囊腫等。
第四名：甲型血友病（血友病A）
接診數據：704例
發病特點：甲型血友病（hemophilia A，HEMA，OMIM 306700）又稱抗血友病球蛋白（antihemophilic globulin, HAG）缺乏症或第VⅢ因子缺乏症。甲型血友病是一種X連鎖的隱性遺傳病，約佔先天性出血性疾病的85%，在男性活嬰的發病率約為1／5000，女性主要為攜帶者，患者少見。
致病原因：編碼凝血因子Ⅷ的基因發生突變而導致的該凝血因子功能缺陷或含量不足是該病發生的主要原因。
典型表現：臨床表現為自幼反覆自發或輕微創傷後全身各部的出血，除皮膚、黏膜出血外，以肌肉、關節出血為特點，反覆關節出血往往導致關節畸形，重要臟器出血甚至可危及生命。顱內出血也可發生，也是導致死亡的原因。目前只能靠替代療法、對症處理等來維持患者的生命，臨床上沒有找到有效的根治性治療措施,因此對有生育要求的可疑攜帶者進行基因診斷，篩查出攜帶者進行產前診斷，從而降低血友病患兒的出生率是目前針對 HEMA 最行之有效的辦法。
第五名：脊肌萎縮症（SMA）
接診數據：659例
發病特點：脊髓性肌肉萎縮症（Spinal muscular atrophy，SMA）是一類由脊髓前角運動神經元和腦幹運動神經核變性導致肌無力、肌萎縮的疾病。根據OMIM收錄，脊髓性肌肉萎縮症相關疾病有多種，5q型SMA疾病臨床多見，其在活產嬰中的發病率為1/10000，攜帶者頻率為1/50。
致病原因：95%的5q型SMA患者是由於SMN1基因第7號外顯子純合缺失導致，約5%的患者是由於SMN1基因點突變所導致。
典型表現：5q型SMA大多數患者為Ⅰ型，症狀最為嚴重。一般在出生6~12個月內發病，表現為出生後哭聲微弱，吮奶無力，呼吸與吞咽困難，四肢肌張力極低，常存活至數月即死亡。出生後發病的嬰兒在出生時可正常，2-3月後急性發病，表現為肌張力低下、肌萎縮，伴雙髖關節屈曲、兩腿外展、膝關節屈曲如蛙腿狀、腱反射消失，累及延髓者可見舌肌萎縮和纖顫，最後呼吸肌受累，多於病後1-2年內死亡。本病至今尚無特異的有效治療，主要治療措施為預防或治療各種嚴重肌無力產生的併發症如肺炎、營養不良、骨骼畸形行動障礙和精神社會性問題等。所有SMA患者的肌電圖均表現為神經源性損傷。
SMA-Ⅱ型多於1歲內起病，進展緩慢。患兒在6-8個月時生長發育正常多數病例表現以近端為主的嚴重肌無力，下肢重於上肢；許多Ⅱ型患兒可獨坐，少數甚至可以在別人的幫助下站立或行走，但不能獨自行走；多發性微小肌陣攣是主要表現；呼吸肌吞咽肌一般不受累，面肌不受累括約肌功能正常。本型具有相對良性的病程。生存期超過4年可存活至青春期後。
SMA-Ⅲ型患者一般起病於兒童期或青少年，一般可存活至成年，肺功能損害是本病常見的死亡原因。臨床表現首先是四肢近端肌肉萎縮無力，站立時腹部前突，走路搖擺不定，有Grower徵，翼狀肩胛，病情發展可影響肢體遠端。伴有肌束震顫，部分患者可伴有脊柱側彎畸形和弓形足等先天畸形。
SMA-IV型, 本病發病平均年齡為30歲，臨床表現為緩慢進行性近端肢體萎縮無力，有肌束震顫，可逐漸波及肢體遠端，進展緩慢。腱反射減弱或消失，感覺正常，錐體束徵陰性，無中樞神經系統功能障礙。
所有SMA患者的肌電圖均表現為神經源性損傷。
第六名：先天性腎上腺皮質增生症（CAH）
接診數據：483例
發病特點：先天性腎上腺增生症(Congenital adrenal hyperplasia, CAH)是一組由於編碼皮質激素合成必需酶基因（共7個）突變，導致腎上腺皮質類固醇類激素合成障礙所引起的疾病, 為常染色體隱性遺傳。根據缺乏酶的類型和臨床症狀可分為7型，其中以21-羥化酶缺陷症最為常見，其中以21-羥化酶缺陷症最常見，約佔90%以上,其經典型發病率為1.1/10萬，非典型發病率可達1/1000。；其次為11β-羥化酶缺陷症，約佔5%~8%，其發病率大約1/10萬活嬰；3β-羥類固醇脫氫酶缺陷症少見，而其他幾型罕見。
致病原因：突變導致7個基因編碼的酶發生缺陷，導致腎上腺皮質激素合成不足，下丘腦和垂體分別代償性地增加促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）與促腎上腺皮質激素（ACTH）的分泌，從而引起腎上腺皮質增生，以代償腎上腺皮質激素的合成不足。
典型表現：
1、先天性類固醇21-羥化酶缺陷症
經典型包括極度嚴重經典型（失鹽型）與中度嚴重型?g純男性化型，非經典型又稱輕度型。
（1）失鹽型
為臨床表現最重的一型，是由於皮質醇與醛固酮缺乏，嬰兒早期雄激素分泌過多所致。妊娠期即可發病，出生後表現為皮質醇缺乏症群（低血糖，腎上腺皮質功能降低危象），75%的患者表現出失鹽症候群。大部分患者通常在出生後1～4周內出現低鈉高鉀血症、高腎素血症和低血容量休克等腎上腺危象表現。如果不能得到正確及時的診治，腎上腺危象會導致患者死亡。患者常於新生兒期出現嘔吐、腹瀉、代謝性酸中毒等失鹽症狀，皮膚色素沉著。此外，患者常表現出血醛固酮低，新生兒女性男性化或男性假性性早熟等。對於男性失鹽型嬰兒問題尤為嚴重，因為他們沒有女性嬰兒的外生殖器兩性畸形，在這些患兒出現脫水和休克之前醫生沒有警惕CAH的診斷。隨著年齡的增長，在嬰幼兒期發生過嚴重失鹽表現的CAH病例鈉平衡能力會得以改善，醛固酮合成會更加有效。
（2）單純男性化型
約佔1/4的經典型病例，主要表現為患兒皮質醇缺乏以及雄激素分泌過多。新生兒女性外生殖器男性化，男性陰莖增大和陰囊色素沉著等。與失鹽型比較，除沒有嚴重失鹽表現外，其他雄激素過多的臨床表現大致相同。
（3）非經典型
非經典型較少見，出生後一般無臨床症狀，隨著年齡增大，多在兒童期或成年期，漸漸出現雄激素增高體徵，因此也稱為遲髮型21-羥化酶缺陷症，患者只有輕度雄激素過多的臨床表現。女性患者在出生時外生殖器正常或輕度陰蒂肥大，沒有外生殖器兩性畸形。輕度雄激素過多的症狀和體徵差異很大，很多受累個體會沒有症狀。最常見的症狀為兒童陰毛提早出現，或年輕女性中表現為嚴重囊性痤瘡、多毛症、多囊卵巢、月經稀發甚至閉經。非經典型21-羥化酶缺陷症女性患者也存在生育能力下降，程度比經典型患者輕。
2、11β-羥化酶缺陷症
高血壓是CYP11B缺陷症的特徵性表現，與DOC增加引起鈉瀦留與血容量增加有關。少數患者在嬰幼兒期因鹽皮質激素缺乏出現高鉀血症、低鈉血症與低血容量。經典型CYP11B缺陷症患兒亦有女性男性化表?。非經典型患者血壓正常或輕度升高，出生時外生殖器一般正常,女性患者在青春期前後出現輕度陰蒂肥大，有些成年婦女可僅有多毛及月經稀發。
第七名：耳聾
接診數據：366例
發病特點：耳聾是臨床上常見的疾病，先天性耳聾（雙側）的發病率為0.1%-0.3%；遲髮型耳聾（雙側）美國12-40歲人群的患病率為0.31%-1.6%，40-60歲人群的患病率為6.5%-13.1%。
致病原因：耳聾的致病因素複雜，包括遺傳因素、耳毒藥物的使用、內耳感染、噪音、衰老、自身免疫反應等。在先天性耳聾中遺傳因素佔60%左右。遺傳性耳聾分為綜合性耳聾和非綜合性耳聾：前者除耳聾外還伴有眼、骨、腎、或皮膚等器官的病變；後者在臨床上只有耳聾症狀，佔所有遺傳性耳聾的70%。根據遺傳方式的不同，可以將非綜合性耳聾分為常染色體顯性（AD）、常染色體隱性（AR）及X-連鎖遺傳性耳聾（XL），分別佔遺傳性耳聾的20%、80%、1%和<1%。常染色體隱性遺傳性耳聾大部分表現為先天性中度至極重度聽力損失，常染色體顯性遺傳性耳聾大部分表現為遲髮型漸進性耳聾，聽力損失程度多位中度至重度。
典型表現：目前中信湘雅醫院針對耳聾進行的基因檢測的包括：大前庭導水管擴張症候群相關的SLC26A4基因；GJB2、GJB6、mtDNA（12S rRNA1494/1555位點、tRNA Leu 3243位點和mt-DNA 7445位點）、OTOF（常染色體隱性耳聾9型：）MYO15A、CDH23(AR)、WFS1(遺傳性耳聾6/14/38型，呈常染色顯性遺傳，主要表現為低頻感音性神經性耳聾)、MYO6（可導致非症候群型耳聾37型和22型，分別呈AR和AD）；KCNQ4基因突變導致非綜合性耳聾2A型，呈AD，表現為漸進性感音神經性聽力損失，一般5-15歲發病； MYH14基因突變導致非綜合性耳聾4A型，呈AD，表現為漸進性感音神經性聽力損失，一般20歲左右發病；PCDH15基因可導致非症候群耳聾23型和Usher症候群1F型，均呈常染色體隱性遺傳, DFNA5導致常染色體顯性遺傳性耳聾5型。
第八名：白化病
接診數據：278例
發病特點：白化病（albinism）是一組黑色素生成障礙性遺傳病，在世界範圍內白化病的發病率約為1/17000，在中國其發病率約為 1/20000～1/10000。該病具有高度遺傳異質性,。
致病原因：目前已明確的引起人類白化病的基因有幾十個，大致分為以下兩大類：非綜合型（Nonsyndromic）和綜合型（Syndromic）。
非綜合型（Nonsyndromic）：僅有眼、皮膚和毛髮受累的典型症狀。
（1）眼皮膚白化病：呈常染色體隱性遺傳，如OCA1，OCA2，OCA3，OCA4。
（2）眼白化病：呈X連鎖隱性遺傳，如眼白化病（OA1）致病基因GPR143。
2、綜合型（Syndromic）：具有部分白化病典型臨床特徵外，還伴有其他器官、組織的病變，如具有出血傾向的症候群。
（1）Hermansky-Pudlak症候群（HPS）：常染色體隱性遺傳，如HPS1～HPS7。
（2）Chediak-Higashi症候群（CHS）：常染色體隱性遺傳，如CHS1。
（3）Griscelli症候群（GS）：常染色體隱性遺傳，如GS1，GS2，GS3。
（4）Usher症候群（USH）：常染色體隱性遺傳，如USH1B。
典型表現：皮膚、毛髮和（或）眼部的色素缺乏，伴隨有畏光、斜視、眼球震顫和視力低下等眼部症狀。
第九名：肝豆狀核變性（Wilson病，WD）
接診數據：230例
發病特點：是一種主要累及肝臟和神經系統的銅代謝紊亂性疾病，是由於WD蛋白的功能缺陷所致的一種常染色體隱性遺傳病。發病率1/50000～1/100000，致病基因攜帶率約為1/90。
致病原因：由ATP7B基因突變導致機體銅代謝異常,過量的銅沉積在肝臟和腦等組織中所引起的一系列臨床表現的症候群；ATP7B基因定位於13q14.3，含有21個外顯子和20個內含子，近年來有研究發現除ATP7B以外其他基因如COMMD1、XIAP、Atox1等也與該病相關。
典型表現：進行性加重的錐體外系症狀、角膜色素環、肝硬化、精神症狀及腎功能損害等。根據中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組《肝豆狀核變性的診斷與治療指南》，臨床分型如下：
1、肝豆狀核變性肝型：①持續性血清轉氨酶增高；②急性或慢性肝炎；③肝硬化(代償或失代償)；④暴發性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性貧血)。
2、肝豆狀核變性腦型：①帕金森症候群；②運動障礙：扭轉痙攣、手足徐動、舞蹈症狀、步態異常、共濟失調等；③口-下頜肌張力障礙：流涎、講話困難、聲音低沉、吞咽障礙等；④精神症狀。
3、肝豆狀核變性其他類型：以腎損害、骨關節肌肉損害或溶血性貧血為主。
4、肝豆狀核變性混合型：以上各型的組合。
第十名：結節性硬化症
接診數據：220例
發病特點：結節性硬化症（TSC）又稱Bourneville病，是一種常染色體顯性遺傳的神經皮膚症候群，也有散發病例，多由外胚葉組織的器官發育異常，可出現腦、皮膚、周圍神經、腎等多器官受累。病率約為1/6000活嬰，男女之比為2：1。兒童期發病，男多於女。結節性硬化症（TSC）屬於慢性罕見病，是一種累及多系統的常染色體顯性遺傳性疾病，長期以來缺乏根治方法。全球約有100萬TSC患者，在中國估計目前有14.25萬~20.00萬例。
致病原因：該病為遺傳病，根據基因定位可分為四型：TSC1、TSC2、TSC3、TSC4。TSC1和TSC2突變分別引起錯構瘤蛋白和結節蛋白功能異常，影響其細胞分化調節功能，從而導致外胚層、中胚層和內胚層細胞生長和分化的異常。
典型表現：臨床特徵是面部皮脂腺瘤、癲癇發作和智能減退。