2012年8月20日 訊 /生物谷BIOON/ --一項刊登在8月16日的國際雜誌Cell上的一篇研究報告中，來自田納西大學的研究者表示，一種供給癌細胞營養的代謝類蛋白質也可以通過鬆弛DNA盤繞形成染色體的包裝來激活腫瘤促使基因的表達。通過在多形性膠質母細胞瘤小鼠模型中進行研究，研究者揭示了丙酮酸鹽激酶M2(PKM2)可以通過影響組蛋白來促進腫瘤細胞生長。
染色體的形成是DNA是通過盤繞在組蛋白上而形成，研究者發現了PKM2可以在組蛋白H3的特殊位點T11處標記其磷酸基團。
H3如果不發生磷酸化作用 便不會產生腫瘤
磷酸化可以導致腫瘤促使基因的激活，增加腫瘤細胞的再生以及腫瘤的形成速度。如果H3不進行磷酸化，便不會產生腫瘤，這對於膠質母細胞瘤的形成至關重要。
通過對85位膠質母細胞瘤患者分析揭示了細胞核中高水平PKM2的表達和H3的磷酸化和其壽命縮短明顯相關。另一項分析表明，H3的高水平磷酸化和腫瘤高發相關。組蛋白H3-T11位磷酸化對於指示預後標記物以及使用抑制PKM2療法具有潛在的價值。PKM2在有氧發酵過程中非常重要，在這個過程中，葡萄糖可以產生能量供給癌細胞。研究者同時也檢測了PKM2的轉錄以及激活其它基因的角色。
一切均源於EGFR
當細胞膜上的表皮生長因子受體（EGFR）被生長因子激活之後，PKM2蛋白會移動到細胞核中，在那裡其結合到基因的啟動子區域，轉錄因子也可以吸附至基因的啟動子區域來激活基因的表達。
癌細胞其表面有高水平的EGFR，通過EGFR來將生長信號從細胞表面傳遞至細胞內部，同時EGFR也是某些癌症藥物的潛在靶點。研究者進行了一系列實驗揭示了以下結果：
（1）EGFR激活後，PKM2可以結合至組蛋白H3上，並且吸附至T11位的磷酸基團上。（2）另外一種來自於基因CCND1和MYC的蛋白質，稱為組蛋白脫乙醯基酶3（HDAC3），其可以激活基因的表達。（3）一旦HDACs基因缺失，組蛋白H3便會會的乙醯基基團，其將協助激活基因的表達。（4）只有當H3被PKM2磷酸化之後，這一系列事件才會發生。
通過抑制磷酸化可以組織小鼠腦瘤的形成。CCND1可以表達蛋白質細胞周期蛋白d1，在癌症細胞中，MYC基因經常會發生突變，導致Myc的高表達，隨之會引發其它基因的上調。
使用重建組蛋白H3來使得EGFR誘發的膠質母細胞瘤小鼠模型實驗中，研究者使用正常小鼠和通過PKM2抑制磷酸化造成H3-T11A突變的小鼠來進行研究，研究者發現正常小鼠腫瘤產生的尺寸為40立方毫米，而T11A無功能或者無磷酸化的小鼠不會產生腫瘤。
研究者的研究揭示了，PKM2作為組蛋白激酶，可以直接調節基因的轉錄以及控制細胞周期的進行，並且可以控制癌細胞的增殖。相關研究由國立衛生研究院和國立癌症研究所提供支持。（生物谷Bioon.com）
編譯自：Metabolic Protein Wields Phosphate Group to Activate Cancer-Promoting Genes
PKM2 Phosphorylates Histone H3 and Promotes Gene Transcription and Tumorigenesis
Weiwei Yang, Yan Xia, David Hawke, Xinjian Li, Ji Liang, Dongming Xing, Kenneth Aldape, Tony Hunter, W.K. Alfred Yung, Zhimin Lu
Tumor-specific pyruvate kinase M2 (PKM2) is essential for the Warburg effect. In addition to its well-established role in aerobic glycolysis, PKM2 directly regulates gene transcription. However, the mechanism underlying this nonmetabolic function of PKM2 remains elusive. We show here that PKM2 directly binds to histone H3 and phosphorylates histone H3 at T11 upon EGF receptor activation. This phosphorylation is required for the dissociation of HDAC3 from the CCND1 and MYC promoter regions and subsequent acetylation of histone H3 at K9. PKM2-dependent histone H3 modifications are instrumental in EGF-induced expression of cyclin D1 and c-Myc, tumor cell proliferation, cell-cycle progression, and brain tumorigenesis. In addition, levels of histone H3 T11 phosphorylation correlate with nuclear PKM2 expression levels, glioma malignancy grades, and prognosis. These findings highlight the role of PKM2 as a protein kinase in its nonmetabolic functions of histone modification, which is essential for its epigenetic regulation of gene expression and tumorigenesis.