塞來昔布，一個以目標結構為設計基礎的「COX-2特異性抑制劑」， 作為全球首款選擇性非甾體抗炎鎮痛藥(NSAIDs，Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs)，成功解決了傳統非甾體抗炎鎮痛藥胃腸損傷方面的難題，被喻為「裡程碑式的突破」。
1、基本信息
通用名：塞來昔布;Celecoxib;
品牌藥商品名：Celebrex;西樂葆
化學名：4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡挫-1-基]苯磺醯胺
CAS號：169590-42-5
分子式：C17H14F3N3O2S
分子量：381.37
製造商： Pfizer
FDA批准時間：1998.12.31
上市劑型、規格：膠囊，50mg、100mg、200mg、400mg
適應症：骨關節炎、強直性脊柱炎、類風溼關節炎(含成人及2歲以上兒童)，成人急性疼痛;家族性腺瘤息肉病(FAP)
2、研發歷程
2.1 NSAIDs家族百年曆程
2.2 塞來昔布的心路歷程
1990年Needleman提出COX存在兩種異構體假說：基礎性環氧化酶(COX-1)和誘導性環氧化酶(COX-2)。
1998年根據COX理論研製了三個昔布類COX-2抑制劑：Pfizer的塞來昔布(西樂葆)和帕瑞昔布(特耐)，MSD的羅非昔布(萬絡)。
塞來昔布最初由G.D.Searle&Co公司開發，此公司後被法瑪西亞公司所收購，2002年輝瑞公司又以600億美元收購法瑪西亞公司，使得塞來昔布成為輝瑞公司的專利產品。
2001.1，塞來昔布獲CFDA批准在中國上市，作為國內唯一的COX-2抑制劑，廣泛應用於急、慢性骨關節炎和類風溼性關節炎引起的疼痛和治療。
2004.9.27，MSD的APPROVe研究突亮紅燈，出現羅非昔布全球被緊急撤市事件。隨後FDA組織30位專家參加聯合諮詢委員會會議，圍繞這個問題討論了整整3天，最終投票表決允許Celebrex繼續留在市場。
根據多起心血管不良反應，FDA發起了對昔布類藥物全面停用與藥物安全性核查。2004.12.17 FDA發布關於一項COX-2抑制劑西樂葆臨床試驗暫停的聲明：「由於其他NSAIDs沒有進行過類似的長期研究，這些藥物是否存在心血管風險是未知的」。
2005.2，FDA資助的涉及140萬患者的Graham試驗研究表明：布洛芬、萘普生、小劑量羅非昔布(≤25mg)的心血管風險分別是西樂葆的1.26倍、1.36倍和1.47倍。
心血管風波之後，美國國家癌症研究院申辦塞來昔布腺瘤預防試驗—APC試驗，平均用藥33個月，400mg的心血管事件數15/685 (2.2%)，800mg的事件數為20/671 (3%)。美國心臟學會發言人Roger：「這個研究中使用西樂葆劑量是用於常規止痛劑量的2-4倍，已經有很多令人興奮的科學數據顯示它可能減少癌症」。
與APC試驗同期的兩項長期試驗：①PreSAP(自發息肉狀腺瘤預防試驗)：與安慰劑對照，連續服用西樂葆最長達3年未現差異;②ADAPT試驗：與安慰劑對比，西樂葆未顯示增加風險。
2005.4，FDA正式將非甾體抗炎藥分為選擇性COX-2抑制劑和非選擇性NSAIDs兩類。
2006年全球平均每月開具100萬份塞來昔布處方，平均每月有15萬餘名患者開始服用塞來昔布。
2006.10.12，CFDA又批准西樂葆新的適應症—治療成人急性疼痛。
2009.6，Astellas與Pfizer日本分公司表示選擇性COX-2抑制劑Celecox的補充適應症在日本獲得了批准。
2013.3.5，西樂葆獲得USPTO授予再公告專利，從而將其在這款藥物上的獨家營銷權延長一年半至2015.12.2。
2016.11，Pfizer主席兼執行長Ian Read公布了一項前瞻性、長期非劣效性臨床試驗PRECISION結果：「納入24081例患者，旨在評估西樂葆(塞來昔布)與處方劑量布洛芬和萘普生在治療OA/RA患者慢性疼痛時的心血管安全性，我們對這一裡程碑式研究的結果十分滿意。這項研究表明，接受處方劑量塞來昔布、布洛芬或萘普生治療的患者的心血管事件發生率近似，這有力地駁斥了長久以來長期服用西樂葆可導致心血管風險增加這一觀念。」
(數據來源：非甾體抗炎藥研究進展)
3、全球市場銷售情況
西樂葆一上市，就開啟了抗炎鎮痛藥物新時代，銷售額迅速攀升，2004年西樂葆全球銷售額達33億美元，但MSD萬絡的緊急撤市影響了整個昔布類藥物，令西樂葆2005年銷售額下降接近50%。FDA召開的諮詢委員會明確了所有NSAIDs都有類似的心血管風險，Celebrex的銷售也在短暫下滑後，穩步走出低谷。至2014年12月仿製藥的上市，才真正衝擊了西樂葆的銷售額。
(數據來源：Pfizer公司財報)
4、專利分析
4.1 化合物專利
a)因兒科用藥延長6個月至2014.5.30屆滿。
b) 『068專利，1994.11.14申請，1998.6.2授權，根據美國在1995.6.8籤定的《烏拉圭回合談判協議法》，其專利到期日以申請日+20年或者授權日+17年取其時間長為準，即該專利到期日為1998.6.2+17=2015.6.2。因兒科用藥延長6個月至2015.12.2屆滿。
c) USRE44048E為『068專利的再公告專利(Reissue Patent)，該專利覆蓋了Celebrex活性成分塞來昔布治療骨關節炎和其它獲準適應症的方法，該專利糾正了輝瑞原始專利中有關藥物活性成份用於治療疾病時所謂的技術缺陷，先前一項專利主張的這些方法在2008年曾經被一家聯邦上訴法院判決為無效。這項補發專利使化合物專利的保護期限由2014.5.30延長至2015.12.2。2014.3.12，維吉尼亞東區法院支持被告，裁決RE44048專利違反再公告條例，宣判RE44048專利因顯而易見的重複授權而無效。輝瑞隨之上訴，2015.6.23，美國聯邦巡迴上訴法院支持區法院關於RE44048因顯而易見的重複授權而無效的判決。
4.2 製劑組合物專利
a) 2007.2.12放棄專利權(Abandonment)。
b) 2009.11.27放棄專利權。
c) 2014.10.20放棄專利權。
d) 2017.1.24修改權利要求1，2-8不變，9-25取消。
e) 根據PCT進入中國，2004.6.23授權，2013.6.17覆審委下達無效宣告請求審查決定書(第20787號)：宣告專利權全部無效。根據專利法「宣告無效的專利權視為自始即不存在」，即宣告無效的專利從授權開始就沒有法律約束力，而不是自被宣告無效後才失去法律效力。
f) 上述中國專利的分案申請，2007.2.14授權，2012年6.6肖剛對該專利提無效，2012.7.4北京普祿德醫藥對專利提無效;2014.5.14覆審委下達無效宣告請求審查決定書(第22576號)：宣告專利權部分無效，權利要求1-16、18-20不具備創造性，予以無效;權利要求17維持有效。即該專利只保護了膠囊劑的組合物，含65-85wt%的塞內昔布及其他藥物賦形劑。
4.3 晶型專利
a) 該專利保護了塞來昔布I型晶型：具有在3256cm-1和3356cm-1處有峰的紅外光譜，並且具有162.8℃的熔點。
b) 因延長297天保護至2021.9.24。
c) 2010.1.27未繳年費終止。
d) 該專利保護了塞來昔布結晶抑制劑複合物，能有效減少無定形向結晶性轉化，包含的塞來昔布為無定形。
e) 延長45天保護至2021.1.30。
f) 2013.2.13未繳年費終止。
4.4 新用途專利
a) 該專利保護了塞來昔布作為COX-2抑制劑，用於治療和預防腫瘤，因兒科用藥延長至2018.4.14。
4.5 小結
(1)塞來昔布化合物專利權利要求1保護了化合物通式，其權利要求4即為塞來昔布。在美國和中國皆已屆滿終止。
(2)製劑組合物專利：美國專利前三個繼續申請案已放棄，第四個繼續申請案目前因修改權利要求項只保留了1-8項。目前還處於審查階段。中國同族專利保護了藥物組合物，每個劑量單位包含10-1000mg的塞內昔布顆粒，與藥物賦形劑組成緻密混合物，塞內昔布顆粒的粒徑最大範圍D90低於200μm。母案被宣告專利權全部無效，分案只維持權利要求17，即該專利只保護了膠囊劑的組合物，含65-85wt%的塞內昔布及其他藥物賦形劑。
(3)兩個晶型專利，保護了I晶型和無定形，其美國專利皆處於有權狀態，中國專利都因未繳年費終止。
(4) Orange Book所羅列的用途專利，治療和預防腫瘤疾病，將於2018.4.14到期，該專利沒有申請其他同族專利。
5、FDA批准情況
塞來昔布於1998.12.31在美國批准上市，目前NDA文號有2個，ANDA文號有11個，劑型為膠囊劑，具體如下表所示。
6、首仿TEVA的PIV及上市之路
2004.1.6，TEVA通知Pfizer，已向FDA提交ANDA (100mg/200mg/400mg)。
2004.2.19，Pfizer向美國新澤西區法院起訴TEVA侵權專利。
2006.11.13，長達一個月的審訊結束。
2007.3.20，區法院判定『823、『165、『068三個專利有效、可執行，判TEVA侵權。TEVA隨後向美國聯邦巡迴上訴法院上訴。
2008.3.7，上訴法庭宣判『068專利因重複授權(double-patenting)而無效，同時無效『165專利的一條權利要求，但支持『823和『165專利的其他權利要求。這一決定使得TEVA在2014.5之前不得在美上市仿製藥。
2008.4.3，TEVA通知Pfizer，關於藥物的50mg劑量向FDA提交一份ANDA的修正頁。
2012.4，TEVA獲得FDA的臨時批准(50mg/100mg/200mg/400mg)。
2013.3.5，Pfizer在美國維吉尼亞東區法院起訴Actavis 、Apotex、Lupin、Mylan和TEVA侵犯了新近授權的一份再公告專利USRE44048E。
2014.3.12，維吉尼亞東區法院支持被告，裁決RE44048專利違反再公告條例，宣判RE44048專利因顯而易見的重複授權而無效。隨後Pfizer向美國聯邦巡迴上訴法院上訴。
2014.4.17，Pfizer和TEVA達成一致意見：TEVA可以在2014.12上市仿製藥。
2014.5.30，FDA批准了TEVA的ANDA (50mg/100mg/200mg/400mg)，TEVA獲得(100mg/200mg/400mg) 180天的市場獨佔權。
2014.12，TEVA在美國上市50mg/100mg/200mg/400mg膠囊劑。
2015.6.23，美國聯邦巡迴上訴法院支持區法院關於RE44048因顯而易見的重複授權而無效的判決。
7、展望
心血管風波後，Pfizer投入超過5億美元進行的PRECISION研究，讓醫生和患者都更加明確了塞來昔布治療關節炎的風險和獲益。隨著專利到期，仿製藥的大量上市，此舉將惠及更多的關節炎患者。
2016年5月美國斯克裡普斯研究所(TSRI)佛羅裡達校區的科學家發現，塞來昔布可在動物模型中減緩一種特殊腫瘤的增長速度，並指出可能對其他類型的腫瘤也有相同的作用。這位現代非甾體抗炎藥之王，或許能在抗癌之路上發揮意外的力量，讓我們心存敬畏之心拭目以待。