NASH漫畫，圖片來自網絡
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是病理變化與酒精性肝炎相似但無過量飲酒史的臨床症候群，好發於中老年特別是超重肥胖個體。非酒精性脂肪性肝炎與肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病、高脂血症等代謝紊亂關係密切，致病機制極其複雜。其主要特徵為肝細胞大泡性脂肪變性伴肝細胞損傷和炎症，嚴重者可發展為肝硬化，是美國肝移植第二大病因，預計2020年會成為第一大病因，尚無特殊治療措施。根據EvaluatePharme的預測，全球NASH藥物的市場規模在2025年可以達到400億美元。
本月NASH治療史上取得劃時代的進展，美國生物技術公司Intercept的FXR激動劑奧貝膽酸（OCA，商品名Ocaliva）挺過了第一個三期臨床（因為修改了臨床終點），結果顯示用藥18個月高劑量組（25mg）至少改善一級纖維化患者比例顯著高於對照組（23%對12%），消息一出ICPT股票一度上揚30%，但最後以上揚6%收盤。
雖然OCA有可能成為史上第一個NASH藥物，市場對此並沒有表現出興奮的原因在於該臨床中低劑量組未能達到統計顯著區分，且另一個終點緩解脂肪肝兩個劑量都沒有達到。安全性更是一直備受關注的問題，高劑量組有51%患者出現皮膚搔癢、9%患者因此退出試驗，之前還有升高LDL和心血管事件不平衡等不良反應曝光。儘管如此，但是這個試驗的科學意義卻是值得稱道的，無疑會給FXR激動劑這個機理增分不少，未來聯合FXR激動劑更是一個重要的選擇。
概念既然已經驗證，那麼很明顯現在擺在FXR賽道上的一個問題是如何開發療效、安全性和耐受性都高的候選化合物，甾體類的熊去氧膽酸（UDCA，非FXR激動劑）和OCA都不能滿足標準，於是科學家便把注意力轉移到非甾體類FXR激動劑上。另外，有研究表明OCA引發瘙癢的原因可能是激活了TGR5（其EC50同FXR接近），因此選擇性也是考慮的地方。本文將梳理下目前臨床階段還活躍的非甾體FXR激動劑。
LJN-452
LJN-452（Tropifexor）是一種非甾體FXR激動劑，目前處於治療NASH、脂肪肝和原發性膽汁性膽管炎的臨床二期，預計2019年完成。其最初由諾華製藥研發，後授權給輝瑞進行合作研發。2016年，諾華發布了LJN452的首次臨床數據（95人），結果喜人。LJN452在高達3mg的單劑量下安全性和耐受性表現良好，未觀察到藥物相關的不良反應，多次給藥後未發現藥物相關的瘙癢出現，個別受試者出現ALT（谷丙轉氨酶）/AST（穀草轉氨酶）的升高，但並不造成臨床後遺症。
LMB-763
LMB-763由諾華研發，目前處於臨床二期，用於治療非酒精性脂肪性肝炎和糖尿病性腎病。諾華正在開展LMB763膠囊的國際多中心試驗，於2018年05月在國內登記了Ⅱ期臨床試驗，擬招募10名中國受試者，旨在評估表型非酒精性脂肪肝炎（NASH）患者接受LMB763膠囊給藥12周時的安全性、耐受性、藥代動力學（PK）和早期肝臟應答，這是目前國內進展最快的NASH在研新藥項目。
GS-9674
Gilead Science是包括NASH在內肝病的研究大家，布局靶點有FXR、TGFbeta、ACC和ASK1（剛剛臨床三期失敗）。GS-9674結構尚未公開，是一種FXR非甾體類（異噁唑）小分子激動劑，最初由Phenex Pharmaceuticals研發，2015年1月被吉利德收購。目前處於治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、原發性膽汁性膽管炎（PBC）和原發性硬化性膽管炎（PSC）的臨床二期試驗階段。一項針對52名非肝硬化PSC患者法人臨床二期雙盲、安慰劑對照試驗NCT02943460，結果顯示100 mg組患者的肝臟生化有顯著改善。目前，NASH臨床數據也已出來。
TERN-101
結構未公開，目前處於臨床一期，用於治療非酒精性脂肪肝炎。TERN-101最初由禮來（Eli Lilly & Company）研發，後於2018年4月授權給拓臻（Terns Pharmaceuticals）。筆者根據搜索禮來FXR的專利分析，TERN-101極有可能是非甾體類FXR激動劑。但由於缺乏足夠的生物學和藥學信息，難以判斷具體結構。
MET-409
MET-409是Metacrine研發的一種口服非甾體FXR激動劑，擬用於治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH），腸易激症候群伴腹瀉（IBS-D）和炎性腸病（IBD）。目前正在進行臨床一期試驗。從專利上分析，MET-409屬於一類N-芳基醯胺化合物。
EDP-305
EDP-305，結構未公開，但從專利分析看應屬於異噁唑類化合物。由Enanta研發，2017年1月4日獲得美國FDA快速通道認定，處於臨床二期，用於治療非酒精性脂肪肝病和非酒精性脂肪性肝炎。
總 結
毫無疑問，NASH已經引起了學術界和製藥公司極大熱情，除了FXR激動劑外，主流研究包括基於糖脂代謝調節的NASH藥物（PPAR激動劑、THRβ激動劑和ACC抑制劑）、基於膽汁酸代謝調節的NASH藥物（迴腸膽酸轉運抑制劑）、基於抗炎原理的NASH藥物（CCR2/5抑制劑）、基於細胞損傷的NASH藥物（細胞凋亡蛋白酶抑制）及其他靶點藥物（SSAO抑制劑、ASK1抑制劑、FGF19類似物和銅胺氧化酶3抑制劑等）。而且已經有多個進入到II/III期臨床階段，或單藥或聯用，作用方式多種多樣。專家認為繼替尼大戰、PD-1/PD-L1大戰、CAR-T大戰之後，NASH大戰已打響！
來源 ： 創藥網