2019年05月07日消息，豪森藥業的長效GLP-1受體激動劑聚乙二醇洛塞那肽已被NMPA批准上市用於II型糖尿病。消息一出，業界為之一動。赴港上市的豪森再次迎來了自己準十億的重磅產品，研發逐漸入正軌。國內糖尿病患者終於在翹首以盼中等來了首個長效GLP-1新藥。糖尿病市場也出現了新的風口，未來幾年暗潮湧動。現在就讓我們一起來看看長效GLP-1受體激動劑以及洛塞那肽未來的前景。
一、GLP-1受體激動劑
糖尿病藥物主要有以下幾類：胰島素、口服降糖藥(DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑、α-糖苷酶抑制劑、二甲雙胍、磺尿類等、)、GLP-1受體激動劑。其中GLP-1受體激動劑當屬最引人矚目的藥物之一。
胰高血糖素樣肽一1(GLP-1)是人體腸道L細胞分泌的一種肽類激素，能夠刺激β細胞的增殖和分化，促進胰島素的分泌。而且這一作用是葡萄糖依賴性的，效應的強弱與血糖濃度的高低有關，遇強則強(糖尿越高效果越好)，遇弱則停，不容易出現低血糖等副作用。此外GLP-1受體激動劑優點在於其降血糖的同時還具有額外的心血管收益，而且可以減少食物攝取和延緩胃排空，有利於控制體重(減肥藥)。
不過這麼優秀的療效並沒有讓GLP-1成為糖尿病藥物的翹楚，早期市場並未盡人意。這很大原因是GLP-1藥物半衰期太短，對於慢性病管理依從性不佳。
天然GLP-1容易被體內DPP-IV降解，降解位點是肽鏈七八位的HA|EG，半衰期只有幾分鐘。早期改造後的GLP-1受體激動劑半衰期有了一定提高，不過給藥時間不長、臨床優勢還是不夠明顯。這一情況直到2010年諾和諾德的利拉魯肽(兩天一次)的問世才有所好轉。
目前根據半衰期問題，主流的研發策略是：阻斷DPP-IV降解的位點、改良成長效製劑。目前全球已經上市了9個GLP-1受體激動劑(4短、5長)。
二、全球糖尿病市場
2018年全球糖尿病市場規模約為450億美元，相比2017年增速僅為1.5%，伴隨著三代胰島素專利相繼到期，生物類似藥的競爭使得胰島素風光不再，本來穩居榜首的甘精胰島素也退位讓賢給了諾和諾德的利拉魯肽。
而在整體低速的增長背景下，GLP-1受體激動劑卻保持了高速的增長，市場業績扶搖直上，成為了糖尿病市場的中流砥柱。
根據IMS 2018年一份資料顯示，2008年-2018年，GLP-1激動劑複合年均增長率35.7%，GLP-1激動劑全球銷售額93億美元，市場份額約佔20%。未來幾年時間裡，市場份額有望進步擴大，達到35%左右。
在GLP-1激動劑市場上，諾和諾德的利拉魯肽與禮來的度拉糖肽貢獻近80億美元，都已經是一線重磅藥物。此外，諾和諾德在2017年12月推出了利拉魯肽的升級版索馬魯肽，其在降糖和減重效果「頭對頭」打敗度拉糖肽，成為了史上最好的糖尿病藥物。2019年03月20日，諾和諾德向FDA遞交口服索馬魯肽2個上市申請：輔助飲食和運動，改善成年2型糖尿病患者的血糖控制；用於降低伴心血管疾病II型糖尿病患者的MACE風險。長效GLP-1激動劑+史上最佳糖尿病藥物+口服，有了這些優勢的加持，索馬魯肽有望在五年時間突破44億美元大關，成為了GLP-1激動劑市場最大的增長動力。
目前，GLP-1受體激動劑的市場規模已迫近胰島素產品的一半，除了糖尿病適應症獲批外，GLP-1激動劑也在減肥市場上保持了高速的增幅。諾和諾德的利拉魯減肥適應症佔比銷售額13.7%，拿下了6億美元。而隨著索馬魯肽在減肥適應症的獲批，這個擁有「史上最好降血糖」藥物的表現也被寄予了厚望。
三、洛塞那肽市場前景
相比於在國際市場的縱橫捭闔，GLP-1受體激動劑在國內市場仿佛有些水土不服，市場表現不盡人意。國內GLP-1受體激動劑佔比僅為1%左右，遠低於國外的20%。GLP-1受體激動劑市場的失利很大原因來自於：價格高昂，購買力受限。
作為第一大慢性病管理，患者長期用藥的經濟負擔重是國內放量的關鍵，國內價格相對低廉的胰島素和口服降糖藥(OAD)成為了公立醫院用藥的首選。同時國內糖尿病發病率隨著經濟的改善而日益嚴峻，呈現年輕化趨勢。預計到2025年，中國糖尿病患者(20-79歲)有望破億，傲居全球首位。國內糖尿病市場年增長率近幾年保持9%的增幅，市場空間巨大，國內糖尿病市場競爭愈演愈烈。
臨床用藥上，GLP-1激動劑憑藉降糖、心血管等諸多優勢，逐漸受到國內醫生的青睞。2018年1月，中華醫學會糖尿病學會分(CDS)編寫的《中國2型糖尿病防治指南》明確指出，GLP-1已提升至二聯治療方案之一，無法被二甲雙胍單藥所控制的患者，可以在早期運用GLP-1進行聯合注射治療。
國內患者的增加、潛在巨大的市場空間、臨床用藥的傾斜，讓GLP-1激動劑進入醫保目錄成為了現實。2017年7月，諾和諾德利拉魯肽被納入國家醫保談判乙類目錄，價格由723元/支降至410元/支(3ml：18mg)，降幅達43%，成為目前唯一一個納入醫保的GLP-1激動劑。按患者每年消耗25支計算，年花銷約1萬元，且自付比例在30%，較之前下降約50%，國內市場迅速得以放量。而從未來競爭來看，進入醫保目錄、長效、性價比高的藥物優勢將越來越明顯。
此次，豪森獲批的聚乙二醇洛塞那肽是從阿斯利康的艾塞那肽改造而來，以賴氨酸為接頭，在半胱氨酸位點，將其PEG化，優化得到了聚乙二醇洛塞那肽(CN103492412B)，延長了藥物的半衰期。
本就在國內糖尿病市場擁有深厚底蘊的豪森，旗下的孚來迪(瑞格列奈)是首個通過一致性評價的瑞格列奈仿製藥，國內市場佔有率約為22.7%，加上這次上市的洛塞那肽，也讓豪森在國內糖尿病市場被寄予了厚望，有望躋身為國內糖尿病龍頭藥企。
洛塞那肽未來最大的競爭對手是禮來的度拉糖肽和諾和諾德的索馬魯肽，前者在2019年02月先行被批准上市，也是目前全球GLP-1激動劑增長最快的重磅炸彈；後者是目前最好的糖尿病藥物，於2017年8月在中國開展了臨床Ⅲ期試驗，有望在近兩年獲批上市。價格優勢、醫保目錄、市場推廣，對於長效GLP-1激動劑的國內放量尤為重要。
這個歷經十二年研發歷程的洛塞那肽的前景無疑十分光明，到底它能取得怎樣的成績就讓我們拭目以待吧！